Análise da resposta imune citotóxica de linfócitos T CD8+ e células NK de pacientes com linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo
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| Data de Publicação: | 2019 |
| Tipo de documento: | Tese |
| Idioma: | por |
| Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da UFTM |
| Texto Completo: | http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/876 |
Resumo: | Os linfócitos T citotóxicos (LTCs) e células natural killer (NK) são responsáveis pela defesa contra células tumorais e compartilham a via de morte mediada por perforina e granzimas como um dos seus mecanismos citotóxicos principais. Este estudo teve como objetivo identificar polimorfismos no gene da perforina (PRF1) e quantificar os níveis de expressão gênica e proteica de perforina e granzima B em pacientes com linfoma não-Hodgkin (LNH) e mieloma múltiplo (MM). Os resultados referentes à expressão destas proteínas foram correlacionados com a sobrevida dos pacientes e a análise funcional dos polimorfismos nãosinônimos em homozigose foi realizada. Em relação ao perfil linfocitário presente no sangue periférico, observamos que os pacientes com LNH apresentaram um maior número de LTCs ativados e que expressavam perforina, no entanto, a quantificação intracelular de perforina nas células NK foi significativamente reduzida em relação aos indivíduos saudáveis. Os pacientes com MM apresentaram um maior número de LTCs que expressavam perforina e granzima B, e, apesar de apresentarem aumento na porcentagem de células NK em comparação aos indivíduos saudáveis, não foram observadas diferenças em relação à quantidade de células NK que expressavam perforina e granzima B em pacientes com MM e indivíduos saudáveis. Não houve diferença significativa entre a frequência de polimorfismos na região codificadora do gene PRF1 de pacientes com LNH e MM em comparação ao grupo controle, contudo, a maior expressão gênica de perforina e granzima B foi associada a maior sobrevida de pacientes com MM e LNH. Apesar de não diferir estatisticamente a frequência do polimorfismo A91V nos pacientes com MM foi mais do que o dobro da frequência encontrada nos indivíduos saudáveis. Contudo, acreditamos ser necessário um estudo futuro com maior número de pacientes para que se possa esclarecer melhor a associação deste polimorfismo com o MM. Apenas um paciente foi identificado como homozigoto de uma mutação não-sinônima; este foi diagnosticado com MM, era portador do polimorfismo A91V e suas células efetoras tiveram a capacidade significativamente reduzida de induzir a lise específica de uma linhagem tumoral. Também observamos que este paciente apresentava níveis intracelulares de perforina reduzidos nos grânulos das células NK. Considerando estes resultados, acreditamos que a expressão gênica de perforina e granzima B possam ser um potencial marcador prognóstico em LNH e MM. |
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Análise da resposta imune citotóxica de linfócitos T CD8+ e células NK de pacientes com linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiploLinfoma não Hodgkin.Mieloma múltiplo.Linfócitos T Citotóxicos.Células natural killer.Perforina.Non-Hodgkin's lymphoma.Multiple myeloma.Cytotoxic T lymphocytes.Natural killer cells.Perforin.ImunologiaOs linfócitos T citotóxicos (LTCs) e células natural killer (NK) são responsáveis pela defesa contra células tumorais e compartilham a via de morte mediada por perforina e granzimas como um dos seus mecanismos citotóxicos principais. Este estudo teve como objetivo identificar polimorfismos no gene da perforina (PRF1) e quantificar os níveis de expressão gênica e proteica de perforina e granzima B em pacientes com linfoma não-Hodgkin (LNH) e mieloma múltiplo (MM). Os resultados referentes à expressão destas proteínas foram correlacionados com a sobrevida dos pacientes e a análise funcional dos polimorfismos nãosinônimos em homozigose foi realizada. 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Apesar de não diferir estatisticamente a frequência do polimorfismo A91V nos pacientes com MM foi mais do que o dobro da frequência encontrada nos indivíduos saudáveis. Contudo, acreditamos ser necessário um estudo futuro com maior número de pacientes para que se possa esclarecer melhor a associação deste polimorfismo com o MM. Apenas um paciente foi identificado como homozigoto de uma mutação não-sinônima; este foi diagnosticado com MM, era portador do polimorfismo A91V e suas células efetoras tiveram a capacidade significativamente reduzida de induzir a lise específica de uma linhagem tumoral. Também observamos que este paciente apresentava níveis intracelulares de perforina reduzidos nos grânulos das células NK. Considerando estes resultados, acreditamos que a expressão gênica de perforina e granzima B possam ser um potencial marcador prognóstico em LNH e MM.Cytotoxic T lymphocytes (LTCs) and natural killer cells (NK) are responsible for defending against tumor cells and share the perforin and granzymes-mediated death pathway as one of their major cytotoxic mechanisms. This study aimed to identify polymorphisms in the perforin gene (PRF1) and to quantify perforin and granzyme B gene and protein expression levels in patients with non-Hodgkin's lymphoma (NHL) and multiple myeloma (MM).The results concerning the expression of these proteins were correlated with patient survival and the functional analysis of the non-synonymous polymorphisms in homozygotes was performed. We did not observe differences between the frequency of polymorphisms in the coding region of the PRF1 gene of patients with NHL and MM compared to healthy individuals. However, the greater gene expression of perforin and granzyme B was associated with longer survival of patients with MM and NHL. Regarding the lymphocyte profile in the peripheral blood, we observed that NHL patients had a higher number of activated CTLs that expressed perforin, however, the intracellular quantification of perforin in NK cells was significantly reduced compared to healthy individuals. MM patients had a higher number of perforin and granzyme B-expressing CTLs, and although there was an increase in the percentage of NK cells compared to healthy individuals, no differences were observed regarding the amount of NK cells expressing perforin and granzyme B in patients with MM and healthy individuals. There was no significant difference between the frequency of polymorphisms in the PRF1 coding region of patients with NHL and MM compared to the control group; however, higher gene expression of perforin and granzyme B was associated with longer survival of patients with MM and NHL. Although not statistically different, the frequency of A91V polymorphism in MM patients was more than double the frequency found in healthy subjects. We believe that a future study with a larger number of patients is needed to better clarify the association of this polymorphism with MM. Only one patient with MM was identified as homozygous for a non-synonymous mutation. This patient was carrying the A91V polymorphism and its effector cells showed significantly reduced ability to induce specific lysis of a K562 tumor line. We also observed that this patient has had reduced intracellular perforin levels in NK cell granules. Considering these results, we believe that the gene expression of perforin and granzyme B may be potential prognostic markers in NHL and MM.Fundação de Amparo à Pesquisa do Estado de Minas GeraisCoordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível SuperiorConselho Nacional de Desenvolvimento Científico e TecnológicoUniversidade Federal do Triângulo MineiroInstituto de Ciências da Saúde - ICS::Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeBrasilUFTMPrograma de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeSOUZA, Helio Moraes10804528691http://lattes.cnpq.br/0502276939556083VITO, Fernanda Bernadelli de05893164601http://lattes.cnpq.br/1125407492198560SOUZA, Bruna Maria Bereta de2019-10-11T17:33:02Z2019-08-26info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfapplication/pdfSOUZA, Bruna Maria Bereta de. Análise da resposta imune citotóxica de linfócitos T CD8+ e células NK de pacientes com linfoma não-Hodgkin e mieloma múltiplo. 2019. 76f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) - Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, Universidade Federal do Triângulo Mineiro, Uberaba, 2019.http://bdtd.uftm.edu.br/handle/tede/876por1. KYLE, R.A.; GERTZ, M.A.; WITZIG, T.E.; LUST, J.A.; LACY, M.Q.; DISPENZIERI, A.; et al. Review of 1027 patients with newly diagnosed multiple myeloma. Mayo Clin Proc. v.78, n.1, p.21-33, 2003. 2. PALUMBO, A.; ANDERSON, K. Multiple myeloma. Engl J Med. v.364, n.11, p.1046-60, 2011. 3. VAN DEN HOVE, L.E.; MEEUS, P.; DEROM, A.; DEMUYNCK, H.; VERHOEF, G.E.; VANDENBERGHE, P.; et al. Lymphocyte profiles in multiple myeloma and monoclonal gammopathy of undetermined significance: flow-cytometric characterization and analysis in a two-dimensional correlation biplot. Ann Hematol. v.76, n.6, p.249-56, 1998. 4. SMYTH, M.J.; THIA, K.Y.; STREET, S.E.; MACGREGOR, D.; GODFREY, D.I.; TRAPANI, J.A. Perforin-mediated cytotoxicity is critical for surveillance of spontaneous lymphoma. J Exp Med. v.192, n.5, p.755-60, 2000. 5. DE ROSA, S.C.; ANDRUS, J.P.; PERFETTO, S.P.; MANTOVANI, J.J.; HERZENBERG, L.A.; HERZENBERG, L.A.; et al. Ontogeny of gamma delta T cells in humans. J Immunol. v.172, n.3, p.1637-45, 2004. 6. FINK, T.M.; ZIMMER, M.; WEITZ, S.; TSCHOPP, J.; JENNE, D.E.; LICHTER, P. Human perforin (PRF1) maps to 10q22, a region that is syntenic with mouse chromosome 10. Genomics. v.13, n.4, p.1300-2, 1992. 7. VAN DEN BROEK, M.E.; KÄGI, D.; OSSENDORP, F.; TOES, R.; VAMVAKAS, S.; LUTZ, W.K.; et al. Decreased tumor surveillance in perforin-deficient mice. J Exp Med. v.184, n.5, p.1781-90, 1996. 8. STEPP, S.E.; DUFOURCQ-LAGELOUSE, R.; LE DEIST, F.; BHAWAN, S.; CERTAIN, S.; MATHEW, P.A.; et al. Perforin gene defects in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis. Science. v.286, n.5446, p.1957-9, 1999. 9. GORANSDOTTER, E.K.; FADEEL, B.; NILSSON-ARDNOR, S.; SODERHALL, C.; SAMUELSSON, A.; JANKA, G.; et al. 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