Avaliação da atividade anti-inflamatória de derivados ditiocarbamatos via modelagem molecular
Autor(a) principal: | |
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Data de Publicação: | 2022 |
Tipo de documento: | Trabalho de conclusão de curso |
Idioma: | por |
Título da fonte: | LOCUS Repositório Institucional da UFV |
Texto Completo: | https://locus.ufv.br/handle/123456789/33185 |
Resumo: | A inflamação ou processo inflamatório possui um complexo mecanismo de reação do organismo frente à alguma agressão sendo responsável por manter sua integridade. Trata-se, portanto, de um mecanismo de defesa do organismo o qual atua no sentido de neutralizar o agente agressor que pode ser, por exemplo, um microorganismo ou mesmo uma doença autoimune, acionando-o para os eventos de cicatrização e regeneração. Processos inflamatórios estão frequentemente associados a várias doenças autoimunes, como lúpus ou artrite reumatóide, ou a outras patologias, como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e no surgimento de tumores. Além disso, recentemente tem-se relatado na literatura o papel da inflamação em condições neurológicas, neuropsiquiátricas e metabólicas, como, epilepsia, transtornos de ansiedade e obesidade. Desta forma, a importância de processos inflamatórios é demonstrada através do interesse pela busca e utilização de novos compostos ativos que assumam propriedades anti-inflamatórias, ou seja, inibam proteínas e enzimas diretamente relacionadas aos mesmos, como as ciclooxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2), prostaglandinas, tromboxanos, NO sintase, entre outras. Entre esses compostos ativos, destacam-se na literatura fármacos como o ácido acetilsalicílico, também conhecido por aspirina, o ácido mefenâmico, ibuprofeno, paracetamol e corticóides. Neste contexto, sabe-se que compostos intitulados ditiocarbamatos também possuem propriedades que os tornam aptos a inibir importantes processos enzimáticos. Assim, o objetivo principal deste trabalho é estudar as possíveis atividades anti-inflamatórias de onze derivados ditiocarbamatos com estruturas distintas. Para tal fim, foi utilizada a técnica computacional de docking molecular, com o emprego do software Arguslab, para a análise desses onze derivados diante de sete diferentes enzimas de resposta inflamatória, sendo elas, a sintase de prostaglandina, cinco ciclooxigenases do tipo COX-2 com diferentes sítios ativos co-cristalizados (ácido araquidônico, ácido mefenâmico, fármacos diclofenaco e ibuprofeno, além de salicilato) e NO sintase. Assim, com o auxílio do software pôde-se obter as energias de interação dos sistemas ditiocarbamato-enzima em kcal/mol, e posteriormente por meio desses dados, calcular a constante de inibição (Ki) e o RMSD (root- mean-square deviation) de cada interação. As estruturas cristalográficas dos ditiocarbamatos, foram obtidas através do banco de dados PubChem, já as estruturas cristalográficas das enzimas foram extraídas da biblioteca virtual Protein Data Base (PDB). Os compostos foram também avaliados com o emprego da plataforma virtual SwissADME com obtenção de dados farmacocinéticos e toxicológicos. Dessa forma, pôde-se observar que os compostos benzilditiocarbamato e dipropilditiocarbamato apresentaram os melhores resultados frente as avaliações realizadas destacando-se para todas as enzimas de resposta inflamatória e apresentando parâmetros toxicológicos satisfatórios com energias de aproximadamente de -7,00 a -10,0 kcal/ml, respectivamente. Palavras-chaves: atividade anti-inflamatória, ditiocarbamatos e docking molecular. |
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Avaliação da atividade anti-inflamatória de derivados ditiocarbamatos via modelagem molecularEvaluation of the anti-inflammatory activity of dithiocarbamate derivatives via molecular modelingAtividade anti-inflamatóriaDitiocarbamatosDocking molecularCIENCIAS EXATAS E DA TERRA::QUIMICAA inflamação ou processo inflamatório possui um complexo mecanismo de reação do organismo frente à alguma agressão sendo responsável por manter sua integridade. Trata-se, portanto, de um mecanismo de defesa do organismo o qual atua no sentido de neutralizar o agente agressor que pode ser, por exemplo, um microorganismo ou mesmo uma doença autoimune, acionando-o para os eventos de cicatrização e regeneração. Processos inflamatórios estão frequentemente associados a várias doenças autoimunes, como lúpus ou artrite reumatóide, ou a outras patologias, como hipertensão arterial sistêmica, diabetes mellitus e no surgimento de tumores. Além disso, recentemente tem-se relatado na literatura o papel da inflamação em condições neurológicas, neuropsiquiátricas e metabólicas, como, epilepsia, transtornos de ansiedade e obesidade. Desta forma, a importância de processos inflamatórios é demonstrada através do interesse pela busca e utilização de novos compostos ativos que assumam propriedades anti-inflamatórias, ou seja, inibam proteínas e enzimas diretamente relacionadas aos mesmos, como as ciclooxigenases 1 e 2 (COX-1 e COX-2), prostaglandinas, tromboxanos, NO sintase, entre outras. Entre esses compostos ativos, destacam-se na literatura fármacos como o ácido acetilsalicílico, também conhecido por aspirina, o ácido mefenâmico, ibuprofeno, paracetamol e corticóides. Neste contexto, sabe-se que compostos intitulados ditiocarbamatos também possuem propriedades que os tornam aptos a inibir importantes processos enzimáticos. Assim, o objetivo principal deste trabalho é estudar as possíveis atividades anti-inflamatórias de onze derivados ditiocarbamatos com estruturas distintas. Para tal fim, foi utilizada a técnica computacional de docking molecular, com o emprego do software Arguslab, para a análise desses onze derivados diante de sete diferentes enzimas de resposta inflamatória, sendo elas, a sintase de prostaglandina, cinco ciclooxigenases do tipo COX-2 com diferentes sítios ativos co-cristalizados (ácido araquidônico, ácido mefenâmico, fármacos diclofenaco e ibuprofeno, além de salicilato) e NO sintase. Assim, com o auxílio do software pôde-se obter as energias de interação dos sistemas ditiocarbamato-enzima em kcal/mol, e posteriormente por meio desses dados, calcular a constante de inibição (Ki) e o RMSD (root- mean-square deviation) de cada interação. As estruturas cristalográficas dos ditiocarbamatos, foram obtidas através do banco de dados PubChem, já as estruturas cristalográficas das enzimas foram extraídas da biblioteca virtual Protein Data Base (PDB). Os compostos foram também avaliados com o emprego da plataforma virtual SwissADME com obtenção de dados farmacocinéticos e toxicológicos. Dessa forma, pôde-se observar que os compostos benzilditiocarbamato e dipropilditiocarbamato apresentaram os melhores resultados frente as avaliações realizadas destacando-se para todas as enzimas de resposta inflamatória e apresentando parâmetros toxicológicos satisfatórios com energias de aproximadamente de -7,00 a -10,0 kcal/ml, respectivamente. Palavras-chaves: atividade anti-inflamatória, ditiocarbamatos e docking molecular.Inflammation or inflammatory process has a complex reaction mechanism of the body against some aggression being responsible for maintaining its integrity. It is, therefore, a defense mechanism of the organism which acts to neutralize the aggressive agent that can be, for example, a microorganism or even an autoimmune disease, triggering it for healing and regeneration events. Inflammatory processes are often associated with various autoimmune diseases, such as lupus or rheumatoid arthritis, or with other pathologies, such as systemic arterial hypertension, diabetes mellitus and the appearance of tumors. In addition, the role of inflammation in neurological, neuropsychiatric and metabolic conditions, such as epilepsy, anxiety disorders and obesity, has recently been reported in the literature. In this way, the importance of inflammatory processes is demonstrated through the interest in the search and use of new active compounds that assume anti-inflammatory properties, that is, inhibit proteins and enzymes directly related to them, such as cyclooxygenases 1 and 2 (COX-1 and COX-2), prostaglandins, thromboxanes, NO synthase, among others. Among these active compounds, drugs such as acetylsalicylic acid, also known as aspirin, mefenamic acid, ibuprofen, paracetamol and corticoids stand out in the literature. In this context, it is known that compounds called dithiocarbamates also have properties that make them capable of inhibiting important enzymatic processes. Thus, the main objective of this work is to study the possible anti-inflammatory activities of eleven dithiocarbamate derivatives with distinct structures. For this purpose, the computational technique of molecular docking was used, with the use of the Arguslab software, for the analysis of these eleven derivatives in the face of seven different enzymes of inflammatory response, namely, prostaglandin synthase, five cyclooxygenases of the COX-2 type with different co-crystallized active sites (arachidonic acid, mefenamic acid, drugs diclofenac and ibuprofen, in addition to salicylate) and NO synthase. Thus, with the aid of the software, it was possible to obtain the interaction energies of the dithiocarbamate-enzyme systems in kcal/mol, and later, using these data, to calculate the inhibition constant (Ki) and the RMSD (root-mean-square deviation) of each interaction. The crystallographic structures of the dithiocarbamates were obtained through the PubChem database, while the crystallographic structures of the enzymes were extracted from the Protein Data Base (PDB) virtual library. The compounds were also evaluated using the SwissADME virtual platform to obtain pharmacokinetic and toxicological data. Thus, it was possible to observe that the compounds benzyldithiocarbamate and dipropyldithiocarbamate presented the best results in the face of the evaluations carried out, standing out for all the enzymes of the inflammatory response and presenting satisfactory toxicological parameters with affinity energies of approximately -7.00 to -10,0 kcal/ml, respectively. Keywords: anti-inflammatory activity, dithiocarbamates and molecular dockingUniversidade Federal de ViçosaMenezes, Daniele CristianeFerreira, Stephani Silva2024-11-26T13:40:13Z2022-12-20info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/bachelorThesisPDFapplication/pdfFERREIRA, Stephani Silva. Avaliação da atividade anti-inflamatória de derivados ditiocarbamatos via modelagem molecular. 2022. 41 f. Trabalho de Conclusão de Curso (Graduação) - Química - Universidade Federal de Viçosa, Viçosa. 2022.https://locus.ufv.br/handle/123456789/33185porreponame:LOCUS Repositório Institucional da UFVinstname:Universidade Federal de Viçosa (UFV)instacron:UFVinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-11-27T06:00:43Zoai:locus.ufv.br:123456789/33185Repositório InstitucionalPUBhttps://www.locus.ufv.br/oai/requestfabiojreis@ufv.bropendoar:21452024-11-27T06:00:43LOCUS Repositório Institucional da UFV - Universidade Federal de Viçosa (UFV)false |
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