Avaliação da atividade antimelanoma de formulação transdérmica de um derivado sintético de dibenzoilmetano

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Oliveira, Marcos Rodrigo de
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: LOCUS Repositório Institucional da UFV
Texto Completo: https://locus.ufv.br//handle/123456789/28599
Resumo: O câncer (neoplasia maligna ou tumor maligno) pode ser conceituado como uma massa de tecido cujo crescimento excede ao crescimento dos tecidos saudáveis e que persiste mesmo depois da interrupção dos estímulos que o desencadeou. O melanoma se destaca entre os tipos de câncer mais agressivos, com cerca de 1.500 mortes ao ano no Brasil. O estresse oxidativo pode ter um papel importante no melanoma. Células de melanoma revelam um elevado nível de ácidos graxos poli-insaturados, os quais são alvos sensíveis à peroxidação lipídica, a qual leva a formação de aldeídos α,β-insaturados, como o malondialdeido (MDA). Na constante busca por novas terapias eficazes para o tratamento do melanoma, os derivados de dibenzoilmetano se tornaram foco do estudo devido à suas propriedades fotoprotetoras, antitumorais e antimicrobiana. O dibenzoilmetano (DBM) (1,3- Difenilpropano-1,3-propanodiona) e seus derivados são substâncias pertencentes à classe dos flavonoides, raramente encontrados na natureza e têm sido isolados de algumas espécies de Lonchocarpus, além de poderem ser obtidos através de síntese orgânica. Dessa forma, com o objetivo de sintetizar, caracterizar e avaliar a atividade antimelanoma do composto inédito na literatura, 1,3-difenil-2-benzil-3- hidroxi-1-propanona (DBPOH), foi realizada a síntese, purificação por HPLC e caracterização através de RMN H 1 e RMN C 13 do composto. Foram realizados testes in vitro, in vivo, de uma formulação transdérmica em células B16F10 e camundongos C57BL, respectivamente. A síntese realizada em duas etapas teve o rendimento de 78% na primeira e de 48% na segunda etapa. O composto foi detectado no plasma de camundongos após a aplicação de uma formulação transdérmica, através de LC-MS. Após o teste de citotoxicidade realizado com MTT, a IC 50 foi 10,5 μg/mL para as células da linhagem melan-A, de 3,8 μg/mL para a B16F10, respectivamente, com índice de seletividade (IS) de 2,7. O tratamento em células B16F10 por 16 horas com o composto DBPOH induziu a morte majoritariamente por apoptose na concentração 13,903 μg/mL (44 μM) (Anexina V- FITC + /PI - e Anexina V FITC + /PI + ). Nessa concentração, o composto induziu em torno de 94% de apoptose nessas células. Não houve alteração nos valores de ambas as transaminases ALT e AST. Os valores de creatinina sérica também não foram diferentes significativamente (p>0,05) entre os tratamentos. Foi verificado que na dosagem do ácido úrico sérico, houve uma diminuição de 48%, 50%, 50% e 76%, nos tratamentos com as concentrações: 0,25 mg/g, 0,50 mg/g, 1,00 mg/g e 2,00 mg/g, respectivamente (p<0,05). O composto DBPOH reduziu a atividade da Glutationa S Transferase em 27% e 16% nas concentrações 0,50mg/g e 1,00 mg/g, respectivamente, nos tumores. Com relação ao tecido hepático, foram observadas alterações nas concentrações de malondialdeido em todos os tratamentos, com diminuições de 72%, 65%, 79% e 88%, nas concentrações 0,25 mg/g, 0,50 mg/g, 1,00mg/g e 2,00 mg/g, respectivamente. Com relação à catalase, somente o tratamento com 2,00mg/g, reduziu sua atividade, cerca de 40%. Os dados obtidos indicam que o composto DBPOH pode ser um candidato a medicamento para o tratamento do melanoma, mais estudos complementares são necessários para garantir a segurança com relação à toxicidade e para verificar o mecanismo de ação e a farmacocinética do composto.
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spelling Muñoz, Gaspar DiazSantos, Anésia Aparecida dosRocha, Márcio SantosBressan, Gustavo CostaOliveira, Marcos Rodrigo dehttp://lattes.cnpq.br/3817932589238006Diaz, Marisa Alves Nogueira2022-01-07T17:53:05Z2022-01-07T17:53:05Z2017-06-29OLIVEIRA, Marcos Rodrigo de. Avaliação da atividade antimelanoma de formulação transdérmica de um derivado sintético de dibenzoilmetano. 2017. 98 f. Tese (Doutorado em Bioquímica Aplicada) - Universidade Federal de Viçosa, Viçosa. 2017.https://locus.ufv.br//handle/123456789/28599O câncer (neoplasia maligna ou tumor maligno) pode ser conceituado como uma massa de tecido cujo crescimento excede ao crescimento dos tecidos saudáveis e que persiste mesmo depois da interrupção dos estímulos que o desencadeou. O melanoma se destaca entre os tipos de câncer mais agressivos, com cerca de 1.500 mortes ao ano no Brasil. O estresse oxidativo pode ter um papel importante no melanoma. Células de melanoma revelam um elevado nível de ácidos graxos poli-insaturados, os quais são alvos sensíveis à peroxidação lipídica, a qual leva a formação de aldeídos α,β-insaturados, como o malondialdeido (MDA). Na constante busca por novas terapias eficazes para o tratamento do melanoma, os derivados de dibenzoilmetano se tornaram foco do estudo devido à suas propriedades fotoprotetoras, antitumorais e antimicrobiana. O dibenzoilmetano (DBM) (1,3- Difenilpropano-1,3-propanodiona) e seus derivados são substâncias pertencentes à classe dos flavonoides, raramente encontrados na natureza e têm sido isolados de algumas espécies de Lonchocarpus, além de poderem ser obtidos através de síntese orgânica. Dessa forma, com o objetivo de sintetizar, caracterizar e avaliar a atividade antimelanoma do composto inédito na literatura, 1,3-difenil-2-benzil-3- hidroxi-1-propanona (DBPOH), foi realizada a síntese, purificação por HPLC e caracterização através de RMN H 1 e RMN C 13 do composto. Foram realizados testes in vitro, in vivo, de uma formulação transdérmica em células B16F10 e camundongos C57BL, respectivamente. A síntese realizada em duas etapas teve o rendimento de 78% na primeira e de 48% na segunda etapa. O composto foi detectado no plasma de camundongos após a aplicação de uma formulação transdérmica, através de LC-MS. Após o teste de citotoxicidade realizado com MTT, a IC 50 foi 10,5 μg/mL para as células da linhagem melan-A, de 3,8 μg/mL para a B16F10, respectivamente, com índice de seletividade (IS) de 2,7. O tratamento em células B16F10 por 16 horas com o composto DBPOH induziu a morte majoritariamente por apoptose na concentração 13,903 μg/mL (44 μM) (Anexina V- FITC + /PI - e Anexina V FITC + /PI + ). Nessa concentração, o composto induziu em torno de 94% de apoptose nessas células. Não houve alteração nos valores de ambas as transaminases ALT e AST. 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Os dados obtidos indicam que o composto DBPOH pode ser um candidato a medicamento para o tratamento do melanoma, mais estudos complementares são necessários para garantir a segurança com relação à toxicidade e para verificar o mecanismo de ação e a farmacocinética do composto.Cancer (malignant neoplasm or malignant tumor) can be conceptualized as a mass of tissue whose growth exceeds the growth of healthy tissues and that persists even after the interruption of the stimuli that triggered it. Melanoma stands out among the most aggressive types of cancer, with around 1,500 deaths a year in Brazil. Oxidative stress may play an important role in melanoma. Melanoma cells reveal a high level of polyunsaturated fatty acids, which are targets sensitive to lipid peroxidation, which leads to the formation of α, β-unsaturated aldehydes, such as malondialdehyde (MDA). In the constant search for new effective therapies for the treatment of melanoma, the dibenzoylmethane derivatives became the focus of this study due to their photoprotective, antitumor and antimicrobial properties. Dibenzoylmethane (DBM) (1,3-Diphenylpropane-1,3-propanedione) and its derivatives are substances belonging to the class of flavonoids, rarely found in nature, which have been isolated from some Lonchocarpus species, and can be obtained through Organic synthesis. Thus, in order to synthesize, characterize and evaluate the antimelanoma activity of the novel compound in the literature – 1,3-diphenyl-2-benzyl-3-hydroxy-1-propanone (DBPOH) – the synthesis, purification by HPLC, and characterization by means of 1 H NMR and 13 C NMR of the compound were executed. In vitro and in vivo tests of a transdermal formulation were carried out on B16F10 cells and on C57BL mice, respectively. The synthesis performed in two steps yielded 78% in the first and 48% in the second stage. The compound was detected in the plasma of mice after application of a transdermal formulation via LC-MS. After the MTT cytotoxicity test, the IC50 was 10.5 μg / mL for the melan-A cell line, from 3.8 μg / mL to B16F10, respectively, with a selectivity index (IS) of 2,7. Treatment in B16F10 cells for 16 hours with compound DBPOH induced death mainly by apoptosis in the concentration of 13,903 μg / mL (44 μM) (Annexin V-FITC + / PI- and Annexin V FITC + / PI +). At this concentration, the compound induced around 94% apoptosis in these cells. There was no change in the values of both ALT and AST transaminases. Serum creatinine values were also not significantly different (p> 0.05) between treatments. Serum uric acid levels were decreased by 48%, 50%, 50% and 76% in the treatments with concentrations 0.25 mg/g, 0.50 mg/g, 1.00 mg/G and 2.00 mg /g, respectively (p <0.05). The DBPOH compound reduced the activity of Glutathione S Transferase in the tumors by 27% and 16% at concentrations of 0.50 mg / g and 1.00 mg/g, respectively. In relation to hepatic tissue, changes in malondialdehyde concentrations were observed in all treatments, with decreases of 72%, 65%, 79% and 88%, at concentrations of 0.25 mg/g, 0.50 mg/g, 1.00 mg/g and 2.00 mg/g, respectively. Regarding catalase, only the treatment with 2.00mg / g reduced its activity by about 40%. The data obtained indicate that the compound DBPOH may be a drug candidate for the treatment of melanoma. Further studies are needed to ensure safety with respect to toxicity and to verify the mechanism of action and pharmacokinetics of the compound.porUniversidade Federal de ViçosaMelanomaPele - CâncerDibenzoilmetanosFarmacologiaAvaliação da atividade antimelanoma de formulação transdérmica de um derivado sintético de dibenzoilmetanoEvaluation of the antimelanoma activity of a transdermal formulation of a synthetic derivative of dibenzoylmethaneinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisUniversidade Federal de ViçosaDepartamento de Bioquímica e Biologia MolecularDoutor em Bioquímica AplicadaViçosa - MG2017-06-29Doutoradoinfo:eu-repo/semantics/openAccessreponame:LOCUS Repositório Institucional da UFVinstname:Universidade Federal de Viçosa (UFV)instacron:UFVORIGINALtexto completo.pdftexto completo.pdftexto completoapplication/pdf1495226https://locus.ufv.br//bitstream/123456789/28599/1/texto%20completo.pdf2d6935f44d4f45b890bff69c52a30262MD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748https://locus.ufv.br//bitstream/123456789/28599/2/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD52123456789/285992022-01-07 14:54:56.266oai:locus.ufv.br:123456789/28599Tk9URTogUExBQ0UgWU9VUiBPV04gTElDRU5TRSBIRVJFClRoaXMgc2FtcGxlIGxpY2Vuc2UgaXMgcHJvdmlkZWQgZm9yIGluZm9ybWF0aW9uYWwgcHVycG9zZXMgb25seS4KCk5PTi1FWENMVVNJVkUgRElTVFJJQlVUSU9OIExJQ0VOU0UKCkJ5IHNpZ25pbmcgYW5kIHN1Ym1pdHRpbmcgdGhpcyBsaWNlbnNlLCB5b3UgKHRoZSBhdXRob3Iocykgb3IgY29weXJpZ2h0Cm93bmVyKSBncmFudHMgdG8gRFNwYWNlIFVuaXZlcnNpdHkgKERTVSkgdGhlIG5vbi1leGNsdXNpdmUgcmlnaHQgdG8gcmVwcm9kdWNlLAp0cmFuc2xhdGUgKGFzIGRlZmluZWQgYmVsb3cpLCBhbmQvb3IgZGlzdHJpYnV0ZSB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gKGluY2x1ZGluZwp0aGUgYWJzdHJhY3QpIHdvcmxkd2lkZSBpbiBwcmludCBhbmQgZWxlY3Ryb25pYyBmb3JtYXQgYW5kIGluIGFueSBtZWRpdW0sCmluY2x1ZGluZyBidXQgbm90IGxpbWl0ZWQgdG8gYXVkaW8gb3IgdmlkZW8uCgpZb3UgYWdyZWUgdGhhdCBEU1UgbWF5LCB3aXRob3V0IGNoYW5naW5nIHRoZSBjb250ZW50LCB0cmFuc2xhdGUgdGhlCnN1Ym1pc3Npb24gdG8gYW55IG1lZGl1bSBvciBmb3JtYXQgZm9yIHRoZSBwdXJwb3NlIG9mIHByZXNlcnZhdGlvbi4KCllvdSBhbHNvIGFncmVlIHRoYXQgRFNVIG1heSBrZWVwIG1vcmUgdGhhbiBvbmUgY29weSBvZiB0aGlzIHN1Ym1pc3Npb24gZm9yCnB1cnBvc2VzIG9mIHNlY3VyaXR5LCBiYWNrLXVwIGFuZCBwcmVzZXJ2YXRpb24uCgpZb3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgdGhlIHN1Ym1pc3Npb24gaXMgeW91ciBvcmlnaW5hbCB3b3JrLCBhbmQgdGhhdCB5b3UgaGF2ZQp0aGUgcmlnaHQgdG8gZ3JhbnQgdGhlIHJpZ2h0cyBjb250YWluZWQgaW4gdGhpcyBsaWNlbnNlLiBZb3UgYWxzbyByZXByZXNlbnQKdGhhdCB5b3VyIHN1Ym1pc3Npb24gZG9lcyBub3QsIHRvIHRoZSBiZXN0IG9mIHlvdXIga25vd2xlZGdlLCBpbmZyaW5nZSB1cG9uCmFueW9uZSdzIGNvcHlyaWdodC4KCklmIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uIGNvbnRhaW5zIG1hdGVyaWFsIGZvciB3aGljaCB5b3UgZG8gbm90IGhvbGQgY29weXJpZ2h0LAp5b3UgcmVwcmVzZW50IHRoYXQgeW91IGhhdmUgb2J0YWluZWQgdGhlIHVucmVzdHJpY3RlZCBwZXJtaXNzaW9uIG9mIHRoZQpjb3B5cmlnaHQgb3duZXIgdG8gZ3JhbnQgRFNVIHRoZSByaWdodHMgcmVxdWlyZWQgYnkgdGhpcyBsaWNlbnNlLCBhbmQgdGhhdApzdWNoIHRoaXJkLXBhcnR5IG93bmVkIG1hdGVyaWFsIGlzIGNsZWFybHkgaWRlbnRpZmllZCBhbmQgYWNrbm93bGVkZ2VkCndpdGhpbiB0aGUgdGV4dCBvciBjb250ZW50IG9mIHRoZSBzdWJtaXNzaW9uLgoKSUYgVEhFIFNVQk1JU1NJT04gSVMgQkFTRUQgVVBPTiBXT1JLIFRIQVQgSEFTIEJFRU4gU1BPTlNPUkVEIE9SIFNVUFBPUlRFRApCWSBBTiBBR0VOQ1kgT1IgT1JHQU5JWkFUSU9OIE9USEVSIFRIQU4gRFNVLCBZT1UgUkVQUkVTRU5UIFRIQVQgWU9VIEhBVkUKRlVMRklMTEVEIEFOWSBSSUdIVCBPRiBSRVZJRVcgT1IgT1RIRVIgT0JMSUdBVElPTlMgUkVRVUlSRUQgQlkgU1VDSApDT05UUkFDVCBPUiBBR1JFRU1FTlQuCgpEU1Ugd2lsbCBjbGVhcmx5IGlkZW50aWZ5IHlvdXIgbmFtZShzKSBhcyB0aGUgYXV0aG9yKHMpIG9yIG93bmVyKHMpIG9mIHRoZQpzdWJtaXNzaW9uLCBhbmQgd2lsbCBub3QgbWFrZSBhbnkgYWx0ZXJhdGlvbiwgb3RoZXIgdGhhbiBhcyBhbGxvd2VkIGJ5IHRoaXMKbGljZW5zZSwgdG8geW91ciBzdWJtaXNzaW9uLgo=Repositório InstitucionalPUBhttps://www.locus.ufv.br/oai/requestfabiojreis@ufv.bropendoar:21452022-01-07T17:54:56LOCUS Repositório Institucional da UFV - Universidade Federal de Viçosa (UFV)false
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