Avaliação da inibição da nucleosidio trifosfato difosfohidrolase de Trypanosoma cruzi (TcNTPDase1) por compostos sintéticos não naturais derivados da ent-isoquercetina

• Autor(a) principal: Ribeiro, Isadora Cunha
• Data de Publicação: 2023
• Tipo de documento: Tese
• Idioma: por
• Título da fonte: LOCUS Repositório Institucional da UFV
• Texto Completo: https://locus.ufv.br//handle/123456789/31762; https://doi.org/10.47328/ufvbbt.2023.146
• topic: Enzimas; Inibidores enzimáticos; Trypanosoma cruzi; Chagas, Doença de; Biologia Molecular

A Doença de Chagas é uma doença tropical negligenciada causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. O arsenal terapêutico para tratamento é muito restrito, com efeitos colaterais importantes e ação limitada dependendo da fase da doença e de variações das cepas do parasito. Sendo é importante o desenvolvimento de novos fármacos. T. cruzi possui em sua superfce uma Ecto-Nucleosídio Trifosfato Difosfohidrolase (E-NTPDase) denominada TcNTPDase1. Já foi demonstrado que a TcNTPDase1 possui papeis importantes para a virulência, infecciosidade e adesão do parasito à célula do hospedeiro mamífero, sendo um potencial alvo para o desenvolvimento de novos medicamentos para tratamento da Doença de Chagas. A quercetina é um flavonóide conhecido por seu papel antioxidante e anti- inflamatório e seu potencial como inibidor de E-NTPDases já foi demonstrado. Este trabalho teve como objetivo a busca de inibidores da TcNTPDase1 recombinante expressa em bactéria. Foram avaliados seis compostos sintéticos (denominados 2, 4, 14, 15, 16 e 17) derivados não naturais da ent-isoquercetina, bem como a quercetina e a miquelianina (derivado natural da quercetina). No capítulo I, apresentamos o artigo que reúne os dados de síntese e de avalição como inibidores desses compostos. A quercetina e miquelianina inibiram a enzima em cerca de 50%. Já 16 apresentou a maior capacidade de inibição (96%) e por cinética enzimática determinou-se inibição do tipo competitiva com Ki de 8,385 µM. Por fim, analisamos a interação do composto 16, o melhor inibidor, com a enzima por docking molecular, verificando o composto 16 interagiu no sitio ativo da enzima e apresentou interações com resíduos considerados importantes para a atividade catalítica da TcNTPDase1. No capítulo II apresentamos a patente “Compostos derivados da ent-isoquercetina, processos de produção e uso como inibidor de NTPDases e em medicamentos para o tratamento da doença de Chagas e Leishmanioses” depositada em maio de 2022. Este trabalho demonstra pela primeira vez que derivados da ent-isoquercetina possuem ação inibitória de ENTPDases podendo ser aplicados no desenvolvimento de fármacos ou de inibidores específicos para uso em terapêutica E- NTPDase alvo dependente.Palavras-chave: Doença de Chagas. E-NTPDases. TcNTPDase1. Inibidores. Quercetina.