Modulação do perfil proteômico cerebral e da microbiota intestinal em camundongos imunocompetentes infectados pelo Zika vírus

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Corrêa, Rafael
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/41013
Resumo: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2020.
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spelling Modulação do perfil proteômico cerebral e da microbiota intestinal em camundongos imunocompetentes infectados pelo Zika vírusModulation of proteomic profile brain and the gut microbiota in immunocompetent mice infected with the Zika virusZika vírusCamundongos imunocompetentesMicrobiota intestinalCérebroTese (doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Departamento de Biologia Celular, Programa de Pós-Graduação em Biologia Molecular, 2020.O vírus Zika (ZIKV), um arbovírus da família Flaviviridae, causou recentemente um surto no Brasil e levou ao desenvolvimento de desordens neurológicas pós-infecção, tais como microcefalia e Síndrome de Guillain-Barré. Devido a esse fato, diversos modelos animais foram amplamente utilizados para melhor elucidar a patogênese e diferentes tropismos associados ao ZIKV. Dentre esses modelos, o uso de camundongos imunocompetentes tem um papel central devido a sua semelhança com a resposta antiviral desenvolvida em humanos. O ZIKV pode infectar camundongos imunocompetentes adultos e desencadear danos à resposta antiviral do hospedeiro. Um dos mecanismos utilizados pelo ZIKV para a evasão da resposta imune é através da ativação do inflamassoma NLRP3 e da caspase-1 in vitro. O inflamassoma NLRP3 possui um papel dúbio na regulação da homeostase da microbiota intestinal e essa pode modular a função neuroendócrina, inflamação e respostas celulares e imunológicas contra diferentes patógenos, incluindo vírus. No entanto, não se sabe se a infecção pelo ZIKV pode impactar a microbiota intestinal e qual seria o papel do inflamassoma NLRP3 e das Caspases-1/11 na infecção por ZIKV em modelos murinos. Sendo assim, investigamos se o ZIKV induz uma modulação na microbiota intestinal, avaliamos os efeitos dessa modulação nos camundongos selvagens adultos imunocompetentes e caracterizamos a patogênese do ZIKV nesses camundongos e nos camundongos nocautes para as proteínas caspases-1/11 e NLRP3. Após infectar camundongos adultos selvagens (C57BL/6J), a microbiota intestinal das fezes foi caracterizada pela extração e sequenciamento do DNA 16S. Nossos dados mostraram que a infecção por ZIKV desencadeou diminuição significativa nas bactérias pertencentes aos filos Actinobacteria e Firmicutes, e induziu aumento dos componentes dos filos Deferribacteres e Spirochaetes em comparação com camundongos não-infectados. Essa modulação da microbiota induzida pela infecção pelo ZIKV pode causar dano ao epitélio intestinal e intenso recrutamento de leucócitos para a mucosa intestinal. Além disso, caracterizamos os efeitos pós infecção do ZIKV no cérebro de camundongos adultos imunocompetentes selvagens e nocautes e descobrimos que, embora a infecção por ZIKV não cause uma modulação no tamanho, peso, carga viral, secreção de citocinas e danos histopatológicos, há uma modulação do perfil e abundância de proteínas cerebrais em resposta a uma infecção tardia por ZIKV, tanto em camundongos selvagens quanto em camundongos nocautes. Em conclusão esta tese mostrou pela primeira vez a capacidade do ZIKV de modular a microbiota intestinal em camundongos adultos imunocompetentes e alterar o perfil e abundância de proteínas no cérebro de camundongos selvagens e nocautes, demonstrando o papel das proteínas NLRP3 e Caspases-1/11 nesse contexto.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).The Zika virus (ZIKV), an arbovirus of the Flaviviridae family, recently caused an outbreak in Brazil and led to the development of post-infection neurological disorders, such as microcephaly and Guillain-Barre syndrome. Due to this fact, several animal models have been widely used to better elucidate the pathogenesis and different tropisms associated with ZIKV. Among these models, the use of immunocompetent mice plays a central role due to their similarity to the antiviral response developed in humans. ZIKV can infect adult immunocompetent mice and trigger damage to the host's antiviral response. One of the mechanisms used by ZIKV to evade the immune response is through the activation of the NLRP3 inflammasome and caspase-1 in vitro. NLRP3 inflammasome has a dubious role in the regulation of intestinal microbiota homeostasis and can modulate neuroendocrine function, inflammation and cellular and immunological responses against different pathogens, including viruses. However, whether ZIKV infection can affect the gut microbiota of adult immunocompetent mice is not known, and which would be the role of NLRP3 inflammasome and Caspases-1/11 in the pathogenesis of ZIKV infection in murine models. Therefore, we investigated whether ZIKV induces a modulation in the gut microbiota and what the effects of this modulation are in the immunocompetent adult wild-type mice and characterize the pathogenesis of ZIKV in these mice and the knockout mice for caspase-1/11 and NLRP3 proteins. After infected wild-type adult mice (C57BL/6J), the gut microbiota was characterized by the extraction and sequencing of DNA 16S by feces. Our data showed that ZIKV infection triggered significant decrease in bacteria belonging to the phyla Actinobacteria and Firmicutes, and induced increase in the components of the phyla Deferribacteres and Spirochaetes compared to uninfected mice. This modulation of the microbiota induced by ZIKV infection can cause damage to the intestinal epithelium and intense recruitment of leukocytes to the intestinal mucosa. In addition, we characterized the post-infection effects of ZIKV in the brain of adult immunocompetent wild-type mice and knockout mice. Although ZIKV infection does not cause a modulation in size, weight, viral load, cytokine secretion, and histopathological damage, there is a profile modulation and abundance of brain proteins in response to late ZIKV infection, both in wild type and knockout mice. In conclusion, this thesis showed for the first time the ability of ZIKV to modulate the intestinal microbiota in adult immunocompetent mice and to alter the profile and abundance of proteins in the brain of wild and knockout mice, demonstrating the role of NLRP3 and Caspases-1/11 proteins in this context.Magalhães, Kelly GraceCorrêa, Rafael2021-05-25T14:52:48Z2021-05-25T14:52:48Z2021-05-252020-12-11info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCORRÊA, Rafael. Modulação do perfil proteômico cerebral e da microbiota intestinal em camundongos imunocompetentes infectados pelo Zika vírus. 2020. 152 f., il. Tese (Doutorado em Biologia Molecular)—Universidade de Brasília, Brasília, 2020.https://repositorio.unb.br/handle/10482/41013A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições:Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2023-07-08T00:00:59Zoai:repositorio.unb.br:10482/41013Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2023-07-08T00:00:59Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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