Investigação da atividade farmacológica de benzilideno-e acridinilideno-tiazolidinedionas e de isoflavonas nos receptores alfa, beta/delta e gama ativados por proliferadores peroxissomais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Amato, Angélica Amorim
Data de Publicação: 2008
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: http://repositorio.unb.br/handle/10482/1492
Resumo: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008.
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spelling Amato, Angélica AmorimNeves, Francisco de Assis Rocha2009-05-11T13:17:37Z2009-05-11T13:17:37Z20082008AMATO, Angélica Amorim. Investigação da atividade farmacológica de benzilideno-e acridinilideno-tiazolidinedionas e de isoflavonas nos receptores alfa, beta/delta e gama ativados por proliferadores peroxissomais. 2008. 138 f. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)-Universidade de Brasília, Brasília, 2008.http://repositorio.unb.br/handle/10482/1492Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2008.As tiazolidinedionas (TZDs) melhoram a sensibilidade insulínica e a homeostase da glicose em diversos modelos animais de obesidade e diabetes, e também em humanos. Esses benefícios são atribuídos, em grande parte, aos efeitos antiinflamatórios da ativação do receptor gama ativado por proliferadores peroxissomais (PPARg). No entanto, a utilização clínica das TZDs é limitada por retenção hídrica, ganho ponderal e adipogênese, e recentemente tem sido relacionada a aumento da mortalidade cardiovascular e perda de massa óssea. O mecanismo desses efeitos não é completamente definido, mas acredita-se que possa envolver ativação suprafisiológica do PPARg, e até mesmo ações independentes da ativação do PPARg pelas TZDs. Essas limitações aumentaram o interesse pela identificação de ligantes de PPARg que mantenham os efeitos antiinflamatórios benéficos da ativação do receptor, sem os efeitos desfavoráveis das TZDs. Acredita-se que a ativação parcial e específica do PPARg, assim como sua modulação diferencial em tecidos distintos, possa ser mais efetiva e segura que a ativação completa e não seletiva pelas TZDs. Com o objetivo de identificar novos ligantes de PPARg, diversas benzilideno- e acridinilideno-TZDs sintéticas foram investigadas quanto à atividade agonista em PPAR por meio de ensaios de gene repórter em pró-monócitos humanos U-937. Somente o GQ-16 induziu a atividade transcricional do PPARg, e apresentou características de agonista parcial do receptor. Esse composto não ativou PPARa, -d ou RXRa, nem antagonizou a atividade transcricional do PPARg induzida pela rosiglitazona. Estudos in vitro mostraram que o GQ-16 se ligou diretamente ao domínio de ligação ao ligante do PPARg, com menor afinidade que a rosiglitazona e que, em concordância com seu efeito agonista, induziu a interação entre o PPARg e o coativador SRC-1. O GQ-16 também foi capaz de induzir a adipogênese em cultura de células, embora em menor intensidade que a rosiglitazona. Esses resultados indicam que o GQ-16 é um agonista parcial e seletivo do PPARg e apresenta menor potencial adipogênico, características que o distinguem das TZDs clássicas. As possíveis vantagens dessas características devem ser confirmadas por estudos in vivo. Além disso, a definição do modo de ligação do GQ-16 ao PPARg por estudos cristalográficos poderia contribuir para melhor compreensão dos determinantes da especificidade da ligação de ligantes entre os diferentes isotipos de PPARs e, assim, para o desenvolvimento de agonistas específicos de PPARg, possivelmente com efeitos mais favoráveis que os das TZDs clássicas. ______________________________________________________________________________________ ABSTRACTThiazolidinediones (TZDs) can improve whole body insulin sensitivity and ameliorate glucose metabolism in many animal models of obesity and diabetes, and also in humans. These beneficial effects are largely attributed to the antiinflammatory actions of activated peroxisome proliferator-activated receptor gamma (PPARg). Despite the established therapeutic value of TZDs, their clinical use is limited by fluid retention, weight gain and adipogenesis, and more recently these agents have been associated with increased cardiovascular mortality and bone loss. The mechanisms underlying these deleterious effects are not yet clear, but may be related to supraphysiological activation of PPARg, and also to PPARg independent actions of TZDs. These concerns have increased the interest for ligands which maintain the beneficial metabolic and anti-inflammatory effects of PPARg activation but mitigate the documented unfavorable effects of TZDs. There is evidence that partial and specific activation of PPARg, and also its selective modulation in different tissues, might be more effective and safe, in contrast to full and nonspecific activation by TZDs. Aiming to identify novel PPARg ligands, several synthetic benzilidene and acridinylidene TZDs were screened for PPAR agonist activity using reporter gene assay in U-937 human pro-monocytes. GQ-16 was the only novel TZD found to have agonist activity on PPARg, and displayed features of a partial agonist. It did not activate PPARa, -d or RXRa, neither influenced PPARg transcriptional activity induced by rosiglitazone. Competition assays showed GQ-16 bound directly to the ligand binding domain of PPARg with reduced affinity when compared to rosiglitazone. In support of GQ-16 agonist effect on PPARg transcriptional activity, glutatione-S-transferase pull-down experiments showed it induced the interaction between PPARg and SRC-1. The adipogenic potential of GQ-16 was less pronounced than that of rosiglitazone. Collectively, these results indicate GQ16 is a partial and specific agonist for PPARg with reduced adipogenic potential. These features differentiate this novel compound from TZDs currently used in clinical practice, and its potential therapeutic advantages should be confirmed by in vivo studies. In addition, although the exact binding mode of GQ-16 to PPARg still requires the resolution of a crystal structure, these results could provide insights into the determinants of ligand binding selectivity between PPARg and the other PPAR isotypes, and hence contribute to the development of new PPARg-selective ligands with improved specificity and metabolic effects.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeInvestigação da atividade farmacológica de benzilideno-e acridinilideno-tiazolidinedionas e de isoflavonas nos receptores alfa, beta/delta e gama ativados por proliferadores peroxissomaisinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisDiabetesInsulinaGlicoseBRAinfo:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNBORIGINAL2008_AngelicaAmorimAmato.pdf2008_AngelicaAmorimAmato.pdfapplication/pdf2144968http://repositorio2.unb.br/jspui/bitstream/10482/1492/1/2008_AngelicaAmorimAmato.pdf0be7dca3570a2aded6a2c838981942dfMD51open accessLICENSElicense.txtlicense.txttext/plain1872http://repositorio2.unb.br/jspui/bitstream/10482/1492/2/license.txtc8305b1213ccdcad01c281e256fc28e8MD52open accessTEXT2008_AngelicaAmorimAmato.pdf.txt2008_AngelicaAmorimAmato.pdf.txtExtracted texttext/plain263186http://repositorio2.unb.br/jspui/bitstream/10482/1492/3/2008_AngelicaAmorimAmato.pdf.txt3d9f1d7351b8d735f363c3cc3fa3db3dMD53open access10482/14922024-02-06 16:47:58.018open accessoai:repositorio2.unb.br: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 Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestopendoar:2024-02-06T19:47:58Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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