Estudo dos efeitos moleculares e celulares da rottlerina durante a esquizogonia eritrocítica de Plasmodium falciparum

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Cordeiro, Thuany de Moura
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/44592
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2018.
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spelling Estudo dos efeitos moleculares e celulares da rottlerina durante a esquizogonia eritrocítica de Plasmodium falciparumPlasmodium falciparumMalária - tratamentoRottlerinaAutofagiaMerozoítosTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Medicina, Programa de Pós-Graduação em Patologia Molecular, 2018.A malária é uma doença infecciosa causada por protozoários do gênero Plasmodium, incluindo a espécie P. falciparum, que é a mais perigosa, pois é responsável pela maioria das mortes relacionadas a esta doença. O surgimento da resistência do P. falciparum à maioria dos fármacos antimaláricos tem destacado a urgência de identificar e esclarecer os mecanismos de novas drogas antimaláricas. A fisiopatologia da malária se deve, principalmente, ao desenvolvimento e multiplicação do parasito dentro dos eritrócitos, aos repetidos ciclos eritrocíticos, e as modificações da morfologia da célula hospedeira induzida pelo parasito. A sequência ordenada dos eventos celulares do ciclo eritrocítico já é razoavelmente bem definida no nível subcelular, mas as moléculas envolvidas em níveis estruturais e regulatórios e a interação entre elas ainda não são completamente conhecidas. Foi observado que o produto natural, rottlerina, inicialmente caracterizado como um inibidor de PKCδ e, recentemente, considerado como um antioxidante e também como um potencial efetor de autofagia, quando aplicado na cultura do parasita causa especificamente uma morte rápida de esquizontes de P. falciparum (IC50 < 1 M). De fato, a análise da população de esquizontes em cultura tratada com rottlerina em comparação com não tratada revelou que houve uma inibição da diferenciação de merozoítos, resultando na morte rápida do parasito, com a formação de estruturas autofágicas. Desta forma, a rottlerina têm se mostrado uma ferramenta interessante para abordar os mecanismos moleculares que controlam a morfogênese dos merozoítos. No intuito de melhorar o nosso conhecimento sobre os efeitos desta molécula na morfogênese dos merozoítos de P. falciparum, uma análise proteômica e fosfopoteômica quantitativa utilizando a abordagem por marcação isotópica iTRAQ® baseada em nano LC-MS/MS foi realizada. Após 90 min de tratamento com a rottlerina, observou-se que 79 proteínas e 53 fosfopeptídeos do P. falciparum foram significativamente modulados. Estas proteínas foram agrupadas em processos celulares, sendo que processo metabólico, resposta ao estresse, proteínas relacionadas ao DNA, adesão e invasão e a maquinaria de exportação (PTEX) foram os processos que tiveram uma modulação do proteoma e/ou fosfoproteoma mais proeminentes. Embora algumas dessas proteínas já tenham sido descritas como sendo desreguladas pela ação de outras drogas, uma resposta específica ao tratamento com a rottlerina foi distinguida e parece envolver proteínas mitocondriais, relacionadas ao DNA e o PTEX. No entanto, nenhum efeito proeminente ao nível transcricional foi observado. Estes dados fornecem então um ponto de partida para a elucidação do mecanismo de ação da rottlerina no P. falciparum.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES); Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF) e Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP).Malaria is an infectious disease caused by protozoan parasites of the genus Plasmodium, including the P. falciparum which is considered the most dangerous species, since it is responsible for the majority of deaths related to this disease. The emergence of P. falciparum resistance to most antimalarial drugs has highlighted the urgency to identify and to clarify the mechanisms of new antimalarial compounds. The pathophysiology of malaria is mainly due to the development and multiplication of the parasite inside human red blood cell and the repeated erythrocyte cycles, where it alters its host cell. The orderly sequence of cellular events of the erythrocytic cycle is reasonably defined at the subcellular level, but the molecules involved in structural and regulatory levels and how they interact with each other are not well known. It was observed that the natural product, rottlerin, initially characterized as a PKCδ inhibitor and recently considered as an antioxidant and also as a potential autophagy effector, causes specifically a rapid death of P. falciparum schizonts (IC50 < 1 mM) in cell culture. In fact, analysis of the schizont enriched population of P. falciparum in rottlerin-treated cultures compared to untreated ones revealed that there was an inhibition of the merozoite differentiation, resulting in the rapid death of the parasite with the presence of autophagic structures. In general, rottlerin has been shown to be an interesting tool to address the molecular mechanisms that control merozoite morphogenesis. In efforts to improve our knowledge about the effects of this drug in P. falciparum merozoites morphogenesis, a quantitative proteomic and phosphoproteomic analysis using the iTRAQ® isotopic labelling approach based on a nano LC-MS/MS based was performed. After 90 min of rottlerin treatment, 79 proteins and 53 phosphopeptides were significantly modulated in P. falciparum. These proteins were grouped into cellular processes, and the metabolic process, stress response, DNA-related proteins, adhesion and invasion, and the export machinery (PTEX) were the processes that had a more prominent modulation of the proteome and/or phosphoproteome analysis. Although some of these proteins have been described as being deregulated by the action of other drugs, a specific response to treatment with rottlerin has been distinguished and appears to involve a down-regulation of mitochondrial proteins and export machinery (PTEX), and modulation of expression and phosphorylation deregulation of DNA-related protein. However, no prominent transcriptional effect was observed. These data then provide a starting point for the elucidation of the mechanism of action of rottlerin in P. falciparum.Charneau, Sébastien Olivierthuany.moura.farmacia@gmail.comCordeiro, Thuany de Moura2022-08-19T20:09:10Z2022-08-19T20:09:10Z2022-08-192019-12-13info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCORDEIRO, Thuany de Moura. Estudo dos efeitos moleculares e celulares da rottlerina durante a esquizogonia eritrocítica de Plasmodium falciparum. 2018. 123 f., il. Tese (Doutorado em Patologia Molecular) — Universidade de Brasília, Brasília, 2018.https://repositorio.unb.br/handle/10482/44592A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2023-07-07T19:44:00Zoai:repositorio.unb.br:10482/44592Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2023-07-07T19:44Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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