Novos potencias agentes fotossensibilizantes para uso em terapia fotodinâmica anticâncer : síntese, nanoestruturação e avaliação de sua atividade fotodinâmica in vitro

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Zhang, Juan
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/39529
Resumo: Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2018.
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spelling Novos potencias agentes fotossensibilizantes para uso em terapia fotodinâmica anticâncer : síntese, nanoestruturação e avaliação de sua atividade fotodinâmica in vitroCarreadores lipídicos nanoestruturadosCâncer - tratamentoMamas - câncer - tratamentoAdenocarcinoma mamárioNanotecnologiaTese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2018.A terapia fotodinâmica (TFD) é baseada na geração de espécies oxidantes que se segue à fotoativação de fotossensibilizantes (FS) em um tecido ou célula alvo. A TFD tem atraído muita atenção na área de tratamentos anticâncer principalmente por sua segurança superior em comparação à quimioterapia convencional. No entanto, mesmo levando-se em conta os resultados positivos obtidos com a TFD tanto nos níveis experimental e da prática clínica, um FS ideal ainda não foi desenvolvido. Enquanto alguns FS se acumulam em tecidos sadios superficiais, tais como a pele, levando à fotossensibilização de tecidos não alvo, outros FS não possuem propriedades fotofísicas e fotoquímicas satisfatórias. Assim, muitas pesquisas têm buscados desenvolver novas moléculas FS. No mesmo sentido, o desenvolvimento de nanocarreadores de FS tem se mostrado uma estratégia adequada para melhorar os resultados obtidos em TFD. Assim, este trabalho objetivou desenvolver e testar novos FS, de acordo com o artigo e manuscritos anexados ao presente documento. No anexo II é apresentada uma revisão sistemática realizada antes do início das pesquisas deste doutorado, abrangendo os FS clássicos e especialmente focada nos avanços mais recentes no desenvolvimento de FS para aplicação em TFD anticâncer. O primeiro FS testado foi o DHX-1 um derivado xanteno-indólico que absorve luz no vermelho e infravermelho próximo. Apesar de este composto já ter sido investigado para aplicação em imageamento por fluorescência, sua atividade como FS ainda não havia sido estudada. Assim, o manuscrito apresentado no anexo II descreve os testes in vitro acerca da atividade fotodinâmica do FS DHX-1. O DHX-1 também foi escolhido como um FS modelo para ser incorporado a um CLN. Os resultados mostram que o DHX-1, tanto na forma livre quanto associado ao CLN, apresenta uma banda larga de absorção de luz na janela óptica de tecidos biológicos (600-800 nm), gera espécies reativas de oxigênio quando fotoativado, e é fototóxico contra células de adenocarcinoma mamário murino 4T1 e contra fibroblastos murinos NIH-3T3 in vitro. Vale ressaltar que o DHX-1 associado ao CLN, em relação à mesma molécula livre, apresentou maior atividade fotodinâmica em meio aquoso e ainda foi menos fototóxico contra a linhagem de células normais. Apesar de os resultados com o DHX-1 terem mostrado que esta molécula é um FS com potencial para ser usado na clínica oncológica, a sua atividade foi baixa frente a FS clássicos, como as ftalocianinas. Assim, além do DHX-1, foram desenvolvidos outros cinco derivados de benzo[a]fenoxazínio (PS1 ao PS5) que demonstraram atividade fotodinâmica contra células de adenocarcinoma mamário murino 4T1, mas com intensidades de efeito fotodinâmico diferentes, conforme descrito no manuscrito que consta no anexo III. Destes compostos, o PS4 exibiu o maior rendimento quântico para geração de espécies reativas de oxigênio. Em ensaios in vitro com células, os compostos PS1 e PS4 não foram significativamente tóxicos no escuro, mas exibiram alta atividade contra ambas as linhagens celulares, fibroblastos murinos NIH-3T3 e 4T1, quando fotoativados. Ainda, o composto PS5 foi particularmente seletivo às células cancerosas 4T1, sendo altamente fototóxico contra estas células, e praticamente não fototóxico contra células NIH-3T3.Photodynamic therapy (PDT) is based on the oxidative burst generated by the photoactivation of photosensitizers (PS) in a target tissue or cell. It has drawn much attention in the field of anticancer treatments mainly for its superior safety in comparison to conventional chemotherapy. Although many positive results have been reached with PDT, both at experimental and at clinical practice levels, an ideal PS does not exist. Some PS accumulate in superficial healthy tissues, such as the skin, leading to prolonged photosensitization of non target tissues, while others do not present good photophysical and photochemical properties. Thus, many researches have been focused on the development of new PS molecules. In the same direction, the development of PS nanocarriers has proven to be a good approach to improve the outcomes with PS in PDT. The present work thus aimed at summarizing the development of new PS for anticancer PDT and developing and testing new photosensitizers, according to the article and manuscripts attached to the present document. In chapter 1, it presented an overview on the classical PS and specially focused on the most significant recent advances in the development of PS with regard to their potential application in oncology. In addition, the methods for the rational design of novel PS with desirable properties were highlighted. Based our experience in preparing the PS review paper, we begin to design and synthesize new PS and test their potential as PS in anticancer PDT study. First, I found the a novel NIR fluorescent sensors with xanthene-indolium framework which showed suitable light absorption window in red light zone. Lots of studies were conducted to investigate its imaging application function, however its potential PS activity has not been explored. Thus in chapter 2, DHX-1 as xanthene derivative was selected as one of the candidate PS molecules, which was also associated with a nanostructured lipid carrier (NLC). The results show that the DHX-1, both free and associated to NLC, presents a broad band of light absorption within the optical window of biological tissues (600-800 nm), generates reactive oxygen species when photoactivated, and is phototoxic against murine breast adenocarcinoma 4T1 cells and murine fibroblast NIH-3T3 in vitro. Noteworthy, the association of DHX-1 to the NLC enhanced its activity in aqueous media and strongly reduced its phototoxicity against the normal cell line.Although DHX-1 showed interesting PDT activity, its potency of cytotoxicity in PDT condition is still weak. So in the next step, we tried to design new PS with stronger anticancer PDT activity. During the literature survey, a group of benzo[a]phenoxazinium dyes came to our attention due to their good photostability, high molar absorption, long-wavelength absorption, and especially relatively low fluorescence quantum yield. Some benzo[a]phenoxazinium derivatives were reported to function as PS in antimicrobial PDT. However, the potential anticancer PDT of benzo[a]phenoxazinium dyes has been little investigated. Thus, based on ligandmediated targeting strategy five benzo[a]phenoxazinium derivatives, PS1-PS5, were developed and evaluated for their in vitro anticancer photodynamic activities. Of these compounds, PS4 exhibited a higher quantum yield for ROS generation. The assays with cells in vitro showed that PS1 and PS4 were not significantly toxic in the dark, but robustly reduced the viability of the tested cells under photoactivation. Interestingly, PS5 was particularly selective to 4T1 cells, being strongly phototoxic against these cells and nearly non-phototoxic to NIH3T3.Instituto de Ciências Biológicas (IB)Programa de Pós-Graduação em Nanociência e NanobiotecnologiaMuehlmann, Luis AlexandreZhang, Juan2020-10-09T21:18:35Z2020-10-09T21:18:35Z2020-10-092018-05-08info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfZHANG, Juan. Novos potencias agentes fotossensibilizantes para uso em terapia fotodinâmica anticâncer: síntese, nanoestruturação e avaliação de sua atividade fotodinâmica in vitro. 2018. 69 f., il. Tese (Doutorado em Nanociência e Nanobiotecnologia)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.https://repositorio.unb.br/handle/10482/39529info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-06-26T20:14:31Zoai:repositorio.unb.br:10482/39529Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-06-26T20:14:31Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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