Avaliação dos efeitos antimicrobianos, antivirais e citolíticos de análogos do PAM ocelatina 4

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Silva, Fabiano Fagundes Moser da
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: http://repositorio.unb.br/handle/10482/34400
Resumo: Dissertação (mestrado)—Fundação Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2018.
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spelling Avaliação dos efeitos antimicrobianos, antivirais e citolíticos de análogos do PAM ocelatina 4AnuroPeptídeos antimicrobianosDrogas anti-infecciosasAnálogos sintéticosDissertação (mestrado)—Fundação Universidade de Brasília, Programa de Pós-Graduação em Biologia Animal, 2018.A emergência de linhagens multiressistentes de microrganismos levantou preocupações sobre uma era pós-antibiótico sem antimicrobianos como opções de tratamento. Diante desse cenário, os peptídeos antimicrobianos (PAMs) constituem uma classe de moléculas que tem gerado interesse crescente voltado para o desenvolvimento de novas drogas anti-infecciosas para o tratamento de infecções promovidas por bactérias, fungos, protozoários e vírus. O presente trabalho teve por objetivo geral avaliar os efeitos antimicrobianos e antivirais de sete análogos do PAM ocelatina 4 sobre diferentes microrganismos e vírus patogênicos (bactérias Gramnegativas e Gram-positivas, fungos leveduriformes e os vírus causadores da febre amarela e dengue), bem como seus efeitos citolíticos sobre células sanguíneas humanas de modo a se determinar seu potencial terapêutico. Com relação às propriedades antimicrobianas sobre bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, vários análogos exibiram ganho de potência em relação ao PAM selvagem, com CIMs nas faixas de aplicação terapêutica entre 2-16 μM. Os análogos K[1,8,15];N[4,12] e K[1,8,15];R[4,12] exibiram o melhor desempenho frente à linhagem meticilina resistente de S. aureus (MRSA), com valores de CIMs iguais a 2 e 4 μM, respectivamente. Já para a linhagem de K. pneumoniae produtora de carbapenemase do tipo metalo-beta-lactamases, o análogo que se mostrou mais ativo foi o análogo K[1,8,15];N[4,12] com valor de CIM igual a 16 μM. Os análogos S5;K7;A10;N12 e K[1,8,15];N[4,12] mostraram-se ativos sobre a levedura patogênica C. albicans, exibindo valores de CIM iguais a 16 e 8 μM, respectivamente. Ao se considerar a atividade antiviral, os análogos K[1,4,8,15];A[12,16,20] e S5;K7;Ins-V10;A11;N13 merecem destaque, em especial o análogo K[1,4,8,15];A[12,16,20] que demonstrou uma atividade citotóxica 50% na concentração de 38,52 μM e uma concentração efetiva 50% sobre a atividade viral de 0,65 μM, o que representou um índice de seletividade de 59,15 sobre o vírus da dengue. Observou-se que a ocelatina 4 e seus análogos S5;K7;Ins-V10;A11;N13, Del-2;S4;K6;A9;N11 e K[1,8,15];N[4,12] foram os mais ativos sobre leucócitos humanos, principalmente o análogo K[1,8,15];N[4,12] que apresentou completa destruição celular na concentração empregada de 128 μM. No caso dos efeitos sobre eritrócitos humanos, apenas o análogo K[1,4,8,15];A[12,16,20] exibiu efeitos citolíticos. Todos os peptídeos avaliados apresentaram capacidade de formar -hélices em ambientes membrana-miméticos, sendo que os análogos S5;K7;A10;N12, Del-2;S4;K[6,17];A9;N11 e S5;K7;Ins-V10;A11;N13 foram os que apresentaram maiores níves de formação de -hélice na presença de micelas de SDS. Ao se analisar o conjunto de atividades antimicrobianas, antivirais e citolíticas gerado para a ocelatina 4 e seus análogos, pode-se concluir que vários dos análogos produzidos exibiram ganho de potência em relação ao peptídeo selvagem, com especial destaque para os análogos S5;K7;A10;N12 e K[1,8,15];R[4,12] que exibiram atividades inibitórias em faixas baixas de concentração sem apresentarem efeitos citolíticos relevantes sobre as células sanguíneas humanas. O presente estudo comprovou o potencial de análogos de peptídeos antimicrobianos como possíveis agentes anti-infecciosos contra um leque bastante diversificado de alvos patogênicos.Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq); Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF) e Financiadora de Estudos e Projetos (FINEP).The emergence of multidrug resistant microorganisms raised concerns about a post-antibiotic era without antimicrobial agents as treatment options. In this scenario, antimicrobial peptides (AMPs) are a class of molecules that have generated growing interest for the development of new anti-infective drugs for the treatment of infections caused by bacteria, fungi, protozoa and viruses. The main objective of the present study was to evaluate the antimicrobial and antiviral effects of seven analogues of the AMP ocellatin 4 on different microorganisms and pathogenic viruses (Gram-negative and Gram-positive bacteria, yeast fungi and for yellow fever and dengue viruses) as their cytolytic effects on human blood cells in order to determine their therapeutic potential. Regarding the antimicrobial properties on Gram-positive and Gram-negative bacteria, several analogues exhibited a potency gain over the wild-type AMP with MICs in the therapeutic application ranges between 2-16 μM. Analogues K[1,8,15];N[4,12] and K[1,8,15];R[4,12] exhibited the best performances against methicili-resistant S. aureus (MRSA), with MIC values equal to 2 and 4 μM, respectively. For K. pneumoniae producing metallo-beta-lactamase carbapenemase isolate, the most active analogue was K[1,8,15];N[4,12] with a MIC value of 16 μM. The analogues S5;K7;A10;N12 and K[1,8,15];N[4,12] were active on pathogenic yeast C. albicans, exhibiting MIC values of 16 and 8 μM, respectively. When the antiviral activity is considered, the analogues K[1,4,8,15];A[12,16,20] and S5;K7;Ins-V10;A11;N13 deserve special mention, especially K[1,4,8,15];A[12,16,20] which demonstrated a cytotoxic activity 50% of 38.52 μM and an effective concentration 50% on viral activity of 0.65 μM, which represented an index of selectivity of 59.15 on dengue virus. It was also observed that ocellatin 4 and its analogues S5;K7;Ins-V10;A11;N13, Del-2;4;K6;A9;N11 and K[1,8,15];N[4,12] were the most active on human leukocytes, especially analogue K[1,8,15];N[4,12], which promoted complete cell destruction at the concentration of 128 μM. In the case of human erythrocytes, only analogue K[1,4,8,15];A[12,16,20] exhibited cytolytic effects. All the evaluated peptides were able to form -helices in membrane-mimetic environments; and analogues S5;K7;A10;N12, Del-2;S4;K[6,17];A9;N11 and S5;K7;Ins-V10;A11;N13 were the ones with the highest levels of -helix formation in the presence of SDS micelles. When analyzing the set of antimicrobial, antiviral and cytolytic activities generated for ocellatin 4 and its analogues, several of the analogues exhibited a gain in potency in relation to the wildtype peptide, with special emphasis on analogues S5;A10,N12 and K[1,8,15];R[4,12] which exhibited inhibitory activities in low concentration ranges without presenting relevant cytolytic effects on human blood cells. The present study confirmed the potential of antimicrobial peptide analogues as possible anti-infective agents against a wide range of pathogenic targets.Instituto de Ciências Biológicas (IB)Programa de Pós-Graduação em Biologia AnimalCastro, Mariana de SouzaSilva, Fabiano Fagundes Moser da2019-04-23T16:12:53Z2019-04-23T16:12:53Z2019-04-232018-08-07info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdfSILVA, Fabiano Fagundes Moser da. Avaliação dos efeitos antimicrobianos, antivirais e citolíticos de análogos do PAM ocelatina 4. 2018. 111 f., il. Dissertação (Mestrado em Biologia Animal)—Universidade de Brasília, Brasília, 2018.http://repositorio.unb.br/handle/10482/34400A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-01-31T17:16:09Zoai:repositorio.unb.br:10482/34400Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-01-31T17:16:09Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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