Biocompatibilidade do ácido 5-aminolevulínico nanoveiculado e sua eficácia em mediar a terapia fotodinâmica para tratamento do câncer de mama

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Andrade, Laise Rodrigues de
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/39598
Resumo: Tese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2017.
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spelling Biocompatibilidade do ácido 5-aminolevulínico nanoveiculado e sua eficácia em mediar a terapia fotodinâmica para tratamento do câncer de mamaÁcido 5-aminolevulínicoNanocápsulasMamas - câncerCâncer de mamaOncologiaTese (Doutorado)—Universidade de Brasília, Instituto de Ciências Biológicas, Programa de Pós-Graduação em Nanociência e Nanobiotecnologia, 2017.Ácido 5-aminolevulínico (ALA), pró-fármaco precursor do fotossensibilizante protoporfirina IX (PpIX), é um agente terapêutico fotodinâmico aprovado pelo FDA (Food and Drug Administration, USA). A natureza hidrofílica da molécula, no entanto, limita a sua aplicação a casos de lesões superficiais cutâneas que demandam menor capacidade de penetração de ALA pelas membranas celulares. Uma nova formulação de ALA, baseada em nanocápsulas de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA), foi projetada na tentativa de expandir a sua aplicação no campo da oncologia. Neste trabalho, avaliou-se os efeitos biológicos e eficácia do NanoALA em mediar a TFD em modelos experimentais, in vitro e in vivo, de carcinoma mamário murino, bem como a capacidade de permeação e retenção em membrana biológica natural. Para isso, os ensaios foram conduzidos em três etapas/capítulos: (i) ensaio de cinética de incorporação de pró-fármaco em células 4T1, avaliação dos mecanismos anti-tumorigênicos (perfil de morte, função mitocondrial, quantificação da produção de espécies reativas de oxigênio, fragmentação de DNA), testes de fotocitoxicidade (análise morfológica e ensaio MTT), (ii) análise da produção de PpIX em tumor mamário murino, testes de toxicidade aguda, de biocompatibidade e eficácia do tratamento por meio de análises clínicas, hematológicas, bioquímicas, genotóxicas e histopatológicas, (iii) padronização e validação de método analítico para quantificação de ALA, estudo de liberação in vitro, estudos de permeação e retenção em pele de porco. Tomados em conjunto, os resultados indicaram que a nanoformulação favoreceu uma maior captação de pró-fármaco pelas células tumorais em menor intervalo de tempo e mais seletivamente que o ALA livre. Em consequência, os efeitos fototóxicos desencadeados nas mitocôndrias das células tumorais foram mais acentuados e os efeitos adversos foram insignificantes. Foi observada uma redução significativa do crescimento do tumor primário, bem como atenuação do processo metastástico, o que resultou em maior sobrevida dos animais tratados. Além disso, as nanocápsulas de PLGA promoveram maior penetração de ALA para camadas mais profundas da pele. Dessa forma, a TFD mediada por NanoALA emerge como potencial estratégia de tratamento adjuvante/neoadjuvante para o câncer de mama e também como modalidade de tratamento principal para lesões de pele mais profundas, como metástases cutâneas de câncer de mama.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).5-Aminolevulinic acid (ALA), precursor of photosensitizer protoporphyrin IX (PpIX), is a photodynamic therapeutic agent approved by FDA (Food and Drug Administration, US). The hydrophilic nature of the molecule, however, limits its application to cases of superficial skin lesions that require a lower capacity for ALA penetration by cell membranes. A novel formulation of ALA, based on poly(lactide-co-glycolide) (PLGA) nanocapsules, was designed in an attempt to expand its application in the oncology field. In this work, we evaluated the biological effects and efficacy of NanoALA in mediating PDT in experimental models, in vitro and in vivo, of murine mammary carcinoma, as well as the permeability and retention capacity in natural biological membrane. For this purpose, the assays were conducted in three steps/chapters: (i) prodrug incorporation kinetics assay in 4T1 cells, evaluation of anti- tumorigenic mechanisms (death profile, mitochondrial function, measurement of reactive oxygen species production, DNA fragmentation analysis), photocytotoxicity tests (morphological analysis and MTT assay), (ii) analysis of the PpIX production in murine mammary tumor, acute toxicity tests, biocompatibility and treatment efficacy tests using clinical, hematological, biochemical and genotoxic analyzes (iii) standardization and validation of analytical method for ALA quantification, in vitro release study, permeation and retention studies on pig skin. Taken together, the results indicated that nanoformulation favored increased uptake of prodrug by tumor cells in a shorter time and more selectively than free ALA. As consequence, the phototoxic effects triggered in the mitochondria of the tumor cells were more pronounced and the adverse effects were insignificant. A significant reduction of primary tumor growth as well as attenuation of the metastatic process was observed, which resulted in a longer survival of the treated animals. In addition, PLGA nanocapsules promoted greater penetration of ALA to deeper layers of the skin. Thus, NanoALA-mediated PDT emerges as a potential adjuvant/neoadjuvant treatment strategy for breast cancer and also as the primary treatment modality for deeper skin lesions, such as cutaneous metastases of breast cancer.Instituto de Ciências Biológicas (IB)Programa de Pós-Graduação em Nanociência e NanobiotecnologiaLacava, Zulmira Guerrero Marqueslaisedeandrade@hotmail.comAndrade, Laise Rodrigues de2020-10-29T14:36:04Z2020-10-29T14:36:04Z2020-10-292017-12-15info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfANDRADE, Laise Rodrigues de. Biocompatibilidade do ácido 5-aminolevulínico nanoveiculado e sua eficácia em mediar a terapia fotodinâmica para tratamento do câncer de mama. 2017. 128 f., il. Tese (Doutorado em Nanociência e Nanobiotecnologia)—Universidade de Brasília, Brasília, 2017.https://repositorio.unb.br/handle/10482/39598info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-06-26T20:15:48Zoai:repositorio.unb.br:10482/39598Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-06-26T20:15:48Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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