Análise da expressão do ROS1 em carcinomas lobulares invasores de mama

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pinto, Thiago David Alves
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: http://repositorio2.unb.br/jspui/handle/10482/50148
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2023.
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spelling Análise da expressão do ROS1 em carcinomas lobulares invasores de mamaCarcinoma lobular invasivoE-caderinaReceptores de Tirosina QuinaseTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde, 2023.O carcinoma lobular invasivo (CLI), tipo especial de câncer de mama, representa cerca de 10% dos carcinomas desse órgão. Associado a mutações nos genes BRCA2 e CDH1, possui fenótipo de descoesão celular, decorrente de alterações genéticas no gene CDH1, que codifica a molécula de adesão E-caderina. Mais de 90% deles expressam receptores de estrógeno e progesterona. Em regra, têm baixa expressão de Ki67 e não expressam HER2, pertencendo ao subtipo molecular Luminal A, e exibindo bom prognóstico ao serem tratados aos moldes de carcinoma de tipo não especial. Apesar de até o momento não haver tratamento específico para os carcinomas lobulares, há descrição pré-clínica de aumento de expressão de ROS1 e letalidade sintética quando da deficiência de E-caderina e inibição dessa tirosina-kinase, respectivamente, implicando inibidores de ROS1 na indução de apoptose. Entretanto, não há dados na literatura sobre a expressão de ROS1 em CLIs de humanos, tampouco sobre a correlação entre essa expressão e a perda de E-caderina, ou outros dados clínico-patológicos. O objetivo do estudo foi determinar a expressão de ROS1 em CLIs de humanos, por meio de imuno-histoquímica em amostra representativa desse tipo de câncer no Brasil, e testar eventuais correlações com variáveis de interesse clínico, reforçando os achados por análise in silico de expressão de RNA em CLIs em bancos de dados abertos internacionais. O trabalho se constituiu em duas etapas, sendo a primeira um estudo transversal analítico com 78 casos de CLI, dos arquivos de duas instituições, privada e pública, de Brasília, entre os anos de 2015 e 2019. A idade média das pacientes foi de 58,9 anos, com achados de lateralidade, localização e multicentricidade semelhantes aos já descritos na literatura. O ROS1, principal biomarcador do estudo, contrariando as expectativas, foi expresso em apenas 3 casos (4,6%), com H-escore variando de 15 a 240. Todos os três apresentaram Ki67 maior ou igual a 20% (P=0,026) e expressão de receptor de estrógeno em menos de 20% das células neoplásicas (P=0,000015). Não foi evidenciada significância estatística entre expressão do ROS1 e tipo histológico, grau histológico, invasão linfovascular, status da margem, estadio linfonodal, estadio TNM, expressão de receptor de progesterona (RP), hiperexpressão ou baixa expressão de HER2 ou padrão de expressão de E-caderina ou p120-Catenina. Apesar do pequeno número de casos com expressão de ROS1 no estudo, sugerindo um padrão diferente de homeostase celular entre humanos e roedores diante da perda de expressão de E-caderina, a correlação com maiores índices de proliferação celular pode corresponder a um pior prognóstico para os potenciais pacientes expressores. A segunda etapa do estudo, de correlação com dados in silico, ratificou a baixa frequência de expressão de ROS1 em CLI (0,97 a 2,05%), mas não confirmou as supostas associações prognósticas encontradas nas análises de correlação da primeira etapa. Ademais, os dados dessas análises permitiram inferir que possa haver uma expressão compensatória conjunta entre ROS1, MET, ALK, IGF1R e PTK2 em CLIs com perda de E-caderina, algo que pode ser testado em estudos posteriores.Invasive lobular carcinoma (ILC), a special type of breast cancer, represents about 10% of carcinomas of this organ. Associated with the BRCA2 and CDH1 genes mutations, it has a discohesive cellular phenotype, as a result of genetic alterations in the CDH1 gene, which encodes the E-cadherin adhesion molecule. More than 90% of them express estrogen and progesterone receptors. As a rule, they have low Ki67 expression and do not express HER2, belonging to the Luminal A molecular subtype, and exhibiting a good prognosis when treated by non-special type carcinoma models. Although so far there is no specific treatment for lobular carcinomas, there is a preclinical description of increased expression of ROS1 and synthetic lethality by E-cadherin deficiency and suppression of this tyrosine kinase, respectively, implicating ROS1 inhibitors in the induction of apoptosis. However, there is no data in the literature on ROS1 expression in human CLIs, neither between this expression and E-cadherin loss, nor other clinicopathological data. The aim of the study was to determine the expression of ROS1 in human CLIs, through immunohistochemistry in a brazilian representative sample of this type of cancer, and to test adverse correlations with variables of clinical interest, verifying the findings by in silico analysis of CLI RNA expression in international open databases. The work consisted of two stages, the first being an analytical cross-sectional study with 78 cases of CLI, from the archives of two institutions, private and public, in Brasília, between 2015 and 2019. The average age of the patients was 58.9 years, with findings of laterality, location and multicentricity similar to those already described by the literature. ROS1, the main biomarker of the study, contrary to expectations, was expressed in only 3 cases (4,6%), with an H-score ranging from 15 to 240. All three had Ki67 greater than or equal to 20% (P=0.026) and estrogen receptor expression in less than 20% of neoplastic cells (P=0.000015). No statistical significance was found between ROS1 expression and histological type, histological grade, lymphovascular invasion, margin status, lymph node stage, TNM stage, progesterone receptor expression, HER2 overexpression or low expression, or expression pattern of E-cadherin or p120-Catenin. Despite the small number of cases with ROS1 expression in the study, suggesting a different pattern of cellular homeostasis between humans and rodents, as a restitution way to the loss of E-cadherin expression, the correlation with higher rates of cell proliferation might correspond to a worse prognosis for the patients who come to present it. The second stage of the study, of correlation with in silico data, confirmed the low frequency of ROS1 expression in CLI (0,97 to 2,05%), but did not confirm the supposed prognostic associations found in the correlation analyses. Furthermore, the data from these analyzes allowed us to infer that there may be a joint compensatory expression of ROS1, MET, ALK, IGF1R and FAK in CLIs bearing loss of E-cadherin, something that can be tested in further studies.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeOliveira, Diego Madureira dePinto, Thiago David Alves2024-08-23T18:21:13Z2024-08-23T18:21:13Z2024-08-232023-08-28info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfPINTO, Thiago David Alves. Análise da expressão do ROS1 em carcinomas lobulares invasores de mama. 2023. 158 f., il. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde) — Universidade de Brasília, Brasília, 2023.http://repositorio2.unb.br/jspui/handle/10482/50148A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.unb.br, www.ibict.br, www.ndltd.org sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra supracitada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-08-23T18:21:13Zoai:repositorio.unb.br:10482/50148Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-08-23T18:21:13Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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