Estudo integrativo da patogênese da doença de Chagas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ribeiro, Marcelle Araujo
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/43149
Resumo: Tese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2021.
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spelling Estudo integrativo da patogênese da doença de ChagasTrypanosoma cruziFisiopatologiaAnálise de correlaçãoIntegração do kDNAAutoimunidadeAnálise multiparmétricaTese (doutorado) — Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências Médicas, Programa de Pós-Graduação em Ciências Médicas, 2021.A doença de Chagas (DC) é uma doença tropical negligenciada transmitida por vetores causada pelo protozoário Trypanosoma cruzi. A patologia é endêmica nas Américas, mas devido às migrações, a doença adquiriu importância global. A maioria dos indivíduos infectados permanece assintomática, entretanto, cerca de um terço dos pacientes progride para a fase crônica sintomática, que inclui sintomas digestivos e/ou cardíacos. Apesar do conhecimento atual, os mecanismos envolvidos na patogênese da DC ainda não estão totalmente elucidados. A hipótese integrativa permite avaliar como múltiplos mecanismos contribuem para a gênese dos sintomas presentes na DC. Assim, o objetivo do nosso estudo foi avaliar de forma integrativa a importância de fatores relacionados ao hospedeiro e o parasita em pacientes com diferentes sintomas da DC crônica. O estudo foi realizado com 176 pacientes, agrupados segundo o perfil clínico. A carga parasitária, os eventos de integração kDNA e a quantidade de LINE-1 foram avaliados por qPCR. A produção de anticorpos específicos contra o parasita e contra autoantígenos, cardíacos e intestinais, foram avaliadas por ELISA. A dosagem de citocinas foi realizada por citometria de fluxo. Nossos resultados confirmaram que a carga parasitária e o tratamento com o fármaco tripanocida durante a fase crônica não influenciam o perfil clínico dos pacientes. Da mesma forma, a análise de citocinas demonstrou a predominância do perfil pró-inflamatório nos grupos estudados. Ademais, todos os pacientes produziram anticorpos contra o parasita, e contra autoantígenos cardíacos e intestinais, independentemente dos sintomas. Tais achados sugerem que nenhum desses fatores influencia significativamente a patogênese da DC quando analisados de forma independente. No entanto, mediante as análises de correlação, foi possível detectar diferentes padrões de citocinas nos pacientes avaliados. Os indivíduos assintomáticos apresentaram uma produção mais equilibrada de citocinas pró e anti-inflamatórias. Além disso, o aumento dos níveis de IL-10 e IL-4 foram associados ao aumento da produção de anticorpos contra o T. cruzi e contra antígenos próprios, e o perfil de produção de anticorpos autoreativos diferiu entre os pacientes sintomáticos. Finalmente, os eventos de integração do KDNA não se correlacionaram com a gravidade dos sintomas, sugerindo que o sítio de integração deve ser o fator determinante. Dessa forma, nossos resultados fortalecem a hipótese de que processos patogênicos múltiplos influenciam o desenvolvimento das diferentes formas clínicas da CD, apoiando o uso de abordagens integrativas para criar uma assinatura clínica para pacientes crônicos com CD.Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior (CAPES).Chagas disease (CD) is a vector-borne neglected tropical disease caused by the protozoan Trypanosoma cruzi. It is endemic in the Americas, but it has spread all over the world due to migrations. CD presents different clinical forms; following infection, while most individuals remain asymptomatic, about a third will progress to symptomatic chronic phase, which includes digestive and/or cardiac symptoms. Despite current knowledge, the mechanisms underlying the symptomatic forms of CD's are not fully elucidated. The integrative hypothesis proposes that multiple mechanisms contribute to the genesis of chronic, symptomatic CD. In the present study, we analyzed different host- and parasite-related factors to develop an integrative analysis to how they relate to the different manifestations of chronic CD. The study was conducted with 176 patients, grouped according to clinical profile. Parasite load, kDNA integration, and LINE-1 quantification were assessed by qPCR. Antibody reactivity against parasite-, cardiac- and intestinal-specific antigens were evaluated by ELISA. Cytokine production was measured by flow cytometry. Our data confirms that parasitic load and trypanocide treatment received during the chronic phase did not influence the patients' clinical profile. Similarly, cytokine analysis demonstrated a pro-inflammatory profile in all CD patients. All patients produced antibodies against the parasite, as well as cardiac and intestinal self-antigens, regardless of the symptoms. Such findings suggest that none of these factors significantly influence CD pathogenesis when taken independently. Nevertheless, using correlation analyses, we detected different cytokine patterns in the different clinical forms of CD, the asymptomatic patients presenting a more balanced production of pro- and anti-inflammatory cytokines. Furthermore, increased IL-10 and IL-4 levels were associated with the production of antibodies against parasite and host antigens, the profile of autoreactive antibody production differs among symptomatic patients. Finally, kDNA integration events failed to correlate with symptom severity, possibly suggesting that the site of integration may be a determining factor in this sense. Taken together, our results strengthen the notion that multiple pathogenic processes influence CD clinical forms, supporting the use of integrative approaches to create a clinical signature for chronic CD patients.Faculdade de Medicina (FMD)Programa de Pós-Graduação em Ciências MédicasNadjar Nitz Silva Lociks deHecht, MarianaRibeiro, Marcelle Araujo2022-03-25T22:18:16Z2022-03-25T22:18:16Z2022-03-252021-10-18info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfRIBEIRO, Marcelle Araujo. Estudo integrativo da patogênese da doença de Chagas. 2021. 93 f., il. Tese (Doutorado em Ciências Médicas) — Universidade de Brasília, Brasília, 2021.https://repositorio.unb.br/handle/10482/43149A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-07-08T15:43:50Zoai:repositorio.unb.br:10482/43149Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-07-08T15:43:50Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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