Atividade antiepiléptica e neuroprotetora do peptídeo neurovespina em um modelo crônico de Epilepsia do Lobo Temporal e avaliação da sua toxicidade aguda em camundongos Swiss

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Carneiro, Lilian dos Anjos
Data de Publicação: 2017
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UnB
Texto Completo: https://repositorio.unb.br/handle/10482/36163
http://dx.doi.org/10.26512/2017.03.T.36163
Resumo: Tese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2017.
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spelling Atividade antiepiléptica e neuroprotetora do peptídeo neurovespina em um modelo crônico de Epilepsia do Lobo Temporal e avaliação da sua toxicidade aguda em camundongos SwissAntiepileptic and Neuroprotective activity of the peptide neurovespina in the chronic model of Temporal Lobe Epilepsy and evaluation of the acute toxicity in Swiss miceEpilepsia do lobo temporal (ELT)AntiepilépticosFármacos antiepilépticosPeptídeo NeurovespinaTese (doutorado)—Universidade de Brasília, Faculdade de Ciências da Saúde, 2017.A epilepsia do lobo temporal (ELT) é o subtipo mais comum de epilepsia focal em adultos. O tratamento da ELT é feito com fármacos antiepilépticos (FAE), no entanto, os efeitos adversos, os altos custos e uma baixa taxa de controle total das crises alcançando apenas 11% dos pacientes geram restrições severas ao seu uso. Desde 1937, modelos animais tem sido o alicerce para a identificação de novas terapias para a epilepsia. Um dos modelos mais amplamente utilizados no estudo da ELT é o modelo crônico pós indução de status epilepticus (SE) através da injeção intraperitoneal (i.p.) de pilocarpina, que provoca crises espontâneas e recorrentes (CERs) e uma esclerose hipocampal similar à observada em pacientes com ELT e por isso tem sido extensamente utilizado no estudo e na busca por novos tratamentos. Nos últimos anos, diversos compostos isolados da peçonha de vespas com atividade no SNC de mamíferos têm sido descritas, especialmente os peptídeos. Com base nisso, o objetivo do nosso estudo foi avaliar a capacidade do peptídeo neurovespina (um novo peptídeo similar ao encontrado na vespa social Polybia occidentalis) em prevenir CERs e a perda neuronal na formação hipocampal em duas fases distintas do modelo crônico de ELT: neuroprotetora e epiléptica; avaliar o perfil de toxicidade aguda do peptídeo e avaliar os padrões epileptiformes por Vídeo-EEG. Para avaliar a atividade antiepiléptica, os sujeitos experimentais receberam injeções intraperitoneais (i.p.) do peptídeo neurovespina (doses: 4, 2 ou 1 mg /Kg), do fármaco Diazepam -DZP- (4 mg/Kg) ou solução salina (grupo controle) durante o período crônico do modelo. Na avaliação da atividade neuroprotetora, os animais receberam injeções i.p. do peptídeo neurovespina (doses: 8, 4 ou 2,5 mg /Kg) ou solução salina (grupo controle) durante o período latente do modelo. Nas duas avaliações, a ocorrência das CERs foi observada durante 15 dias através da filmagem dos animais (9 horas / dia) no período crônico. Ao término dese período, foi feita a avaliação das CERs em cada grupo experimental, onde foram contabilizados o tempo (em segundos), a quantidade (n) e a categorização das crises apresentadas segundo Índice de Racine. Após a avaliação do efeito antiepiléptico, o cálculo da DE90 (3.43 mg/Kg) foi estimado a partir da curva dose-resposta, sendo a dose utilizada para a obtenção dos padrões epileptiformes por Vídeo-EEG. Para avaliação da toxicidade aguda, os sujeitos foram submetidos ao protocolo experimental de atividade citotóxica e genotóxica através do teste de proliferação de eritrócitos em medula óssea e para avaliação hematotóxica, o sangue foi obtido através de punção cardíaca e a análise foi realizada em um hematímetro automatizado, calibrado para camundongos. Nossos resultados mostraram que o peptídeo neurovespina, na avaliação da atividade antiepiléptica, foi capaz de reduzir o tempo e o número de CERs em todas as doses avaliadas. Além disso, a neurodegeneração na formação hipocampal também foi diminuída. Na avaliação dos padrões epileptiformes, a DE90 do peptídeo foi capaz de proteger os animais contra CERs nas primeiras 5 horas após o tratamento. Em relação à avaliação da atividade neuroprotetora, o peptídeo foi capaz de reduzir a frequência, a duração e a gravidade das crises. Somado a isso, a neurodegeneração foi diminuída em todas as regiões analisadas da formação hipocampal na dose de 8 mg/Kg. Ademais, nos testes de toxicidade, o peptídeo não apresentou potencial genotóxico, citotóxico ou hematotóxico, demonstrando sua alta segurança farmacológica. Estes dados indicam que o peptídeo neurovespina tem potencial para o desenvolvimento de novos fármacos para doenças neurológicas, tanto por reduzir a frequência das crises como por minimizar os danos neuronais, além disso, pode ser usado como uma ferramenta na pesquisa em neurociência.Fundação de Apoio à Pesquisa do Distrito Federal (FAP/DF) e Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e Tecnológico (CNPq).Lobe Temporal Epilepsy (TLE) is the most common subtype of focal Epilepsy in adults. However, adverse effects, high costs and a low rate of total seizure control, reaching only 11% of patients, cause severe restrictions on their use. Since 1937, animal models have been the foundation for the identification of new therapies for epilepsy. Understanding the pathophysiogenesis of TLE largely rests on the use of models of status epilepticus (SE), like the pilocarpine model. After several hours of SE, pilocarpine-treated animals remit spontaneously and go into a seizure-free period, known as latent period, before displaying the spontaneous recurrent seizures (SRSs) that characterize the chronic epileptic condition. Based on this, the purpose of our study was to further characterize the capacity of neurovespina (a new peptide similar to one found in a social brazilian wasp Polybia occidentalis) to prevent SRRs and hippocampal neuronal loss in two distinct phases of the chronic ELT model: epileptogenic and epileptic; evaluate the acute toxicity profile of the peptide and evaluate the epileptiform patterns by Video-EEG. To evaluate the behavioral effectiveness antiepileptic effect, animals received intraperitoneal (i.p.) injections of neurovespina peptide (doses: 4, 2 or 1 mg/Kg), DZP (4 mg/Kg) or saline (control group) during chronic period. In the evaluation of the neuroprotective activity, animals received i.p. injections of neurovespina (doses: 8, 4 or 2.5 mg/Kg) or saline (control group) during latent period of the model. The occurrence of SRSs was evaluated during 15 days (video recorded 9 hours/day) during chronic period. At the end of this period, the SRSs were evaluated in each experimental group, where the time (in seconds), quantity (n) and categorization of behavioral changes were evaluated based on theRacine's seizure scale. After antiepileptic effect evaluation, the DE90 (3.43 mg/Kg) was estimated from the dose-response curve and this dose was used to obtain epileptiform patterns by Video-EEG. The evaluation of acute toxicity, cytotoxicity and genotoxicity was performed by proliferation rate of the bone marrow erythroid precursors. For hematotoxicity evaluations, blood samples were drawn by cardiac puncture and processed in a automated hematology analyzer. Our results showed that neurovespina reduced the time and number of SSRs in all doses. Morphological analysis of hippocampal formation shows no significant loss of selective populations of interneurons in hippocampal formation. In the evaluation of the epileptiform patterns, the DE90 of the peptide was able to protect the animals against SRSs in the first 5 hours after treatment. On the evaluation of the neuroprotective activity, 4 and 8 mg/Kg doses was able to reduce the frequency, duration and severity of seizures. In addition, neurodegeneration was decreased in all analyzed regions of hippocampal formation in the highest dose (8 mg/Kg). Moreover, evaluation of the acute toxicity demonstrated not cytotoxic, genotoxic or hematotoxic effects.These data indicate that neurovespina has potential for the development of novel drugs for neurological diseases, both to reduce the seizures frequency and to minimize the neuronal damage associated with seizures and may also be used as a tool in neuroscience research.Faculdade de Ciências da Saúde (FS)Programa de Pós-Graduação em Ciências da SaúdeMortari, Márcia RenataCarneiro, Lilian dos Anjos2020-01-17T21:39:48Z2020-01-17T21:39:48Z2020-01-172017-03-07info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdfCARNEIRO, Lilian dos Anjos. Atividade antiepiléptica e neuroprotetora do peptídeo neurovespina em um modelo crônico de Epilepsia do Lobo Temporal e avaliação da sua toxicidade aguda em camundongos Swiss. 2017. 133 f., il. Tese (Doutorado em Ciências da Saúde)—Universidade de Brasília, Brasília, 2017.https://repositorio.unb.br/handle/10482/36163http://dx.doi.org/10.26512/2017.03.T.36163A concessão da licença deste item refere-se ao termo de autorização impresso assinado pelo autor com as seguintes condições: Na qualidade de titular dos direitos de autor da publicação, autorizo a Universidade de Brasília e o IBICT a disponibilizar por meio dos sites www.bce.unb.br, www.ibict.br, http://hercules.vtls.com/cgi-bin/ndltd/chameleon?lng=pt&skin=ndltd sem ressarcimento dos direitos autorais, de acordo com a Lei nº 9610/98, o texto integral da obra disponibilizada, conforme permissões assinaladas, para fins de leitura, impressão e/ou download, a título de divulgação da produção científica brasileira, a partir desta data.info:eu-repo/semantics/openAccessporreponame:Repositório Institucional da UnBinstname:Universidade de Brasília (UnB)instacron:UNB2024-02-06T19:30:31Zoai:repositorio.unb.br:10482/36163Repositório InstitucionalPUBhttps://repositorio.unb.br/oai/requestrepositorio@unb.bropendoar:2024-02-06T19:30:31Repositório Institucional da UnB - Universidade de Brasília (UnB)false
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