Avaliação dos mecanismos envolvidos na morte celular por apoptose em um modelo animal de doença do xarope do bordo

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Vilela, Thais Ceresér
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UNESC
Texto Completo: http://repositorio.unesc.net/handle/1/1540
Resumo: Dissertação apresentada ao Programa de Pós-Graduação em Ciências da Saúde da Universidade do Extremo Sul Catarinense – UNESC, para obtenção do título de Mestre em Ciências da Saúde.
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As principais características clínicas apresentadas pelos pacientes com DXB incluem cetoacidose convulsões, apnéia, hipoglicemia, coma, ataxia, retardo psicomotor e retardo mental, bem como edema generalizado e hipomielinização/desmielinização, como evidenciado por estudos de ressonância magnética do sistema nervoso central (SNC). No entanto, os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pelos sintomas neurológicos apresentados pelos pacientes com DXB ainda são pouco conhecidos. No presente estudo investigou-se os efeitos da administração aguda de um pool de AACR sobre o imunoconteúdo de alguns marcadores envolvidos na morte celular por apoptose (Bax, Bcl-2, Bcl-xL, caspase 3 e caspase 8), para melhor compreender a fisiopatologia da disfunção neurológica presente nos pacientes com DXB. Ratos Wistar de 10 e 30 dias de vida receberam três administrações de um pool de AACR (15,8 µL/g de peso corporal), com intervalo de 1 hora entre as administrações, por via subcutânea (grupo teste). Os animais do grupo controle receberam três administrações de salina, com intervalo de 1 hora entre as administrações, por via subcutânea. Uma hora após a última administração, os ratos foram mortos por decapitação, o cérebro foi removido e o hipocampo e córtex cerebral foram isolados. A quantificação das proteínas Bax, Bcl-2, Bcl-xL e as caspases 3 e 8 foram mensuradas por Western blotting. Em ratos de 30 dias foi observado um aumento no imunoconteúdo do fator pró-apoptótico Bax e das caspases 3 e 8 no córtex cerebral, por outro lado, houve diminuição das caspases 3 e 8 concomitantemente com aumento dos fatores anti-apoptóticos Bcl-2 e Bcl-xL no hipocampo. Estes resultados sugerem que os AACR induzem apoptose, ativada pela via extrínseca, seguida da ativação da via intrínseca, no córtex cerebral, porém no hipocampo os parâmetros analisados não demonstram alterações. Os presentes resultados contribuem para explicar, pelo menos em parte, as sequelas neurológicas associadas às altas concentrações plasmáticas dos metabólitos acumulados na doença do xarope do bordo.A doença do xarope do bordo (DXB) é um erro inato do metabolismo causado pela deficiência na atividade do complexo da desidrogenase dos α cetoácidos de cadeia ramificada. Como consequência desse bloqueio ocorre o acúmulo dos aminoácidos de cadeia ramificada (AACR) leucina, isoleucina e valina, bem como seus αcetoácidos e α hidroxiácidos correspondentes. As principais características clínicas apresentadas pelos pacientes com DXB incluem cetoacidose convulsões, apnéia, hipoglicemia, coma, ataxia, retardo psicomotor e retardo mental, bem como edema generalizado e hipomielinização/desmielinização, como evidenciado por estudos de ressonância magnética do sistema nervoso central (SNC). No entanto, os mecanismos fisiopatológicos responsáveis pelos sintomas neurológicos apresentados pelos pacientes com DXB ainda são pouco conhecidos. No presente estudo investigou-se os efeitos da administração aguda de um pool de AACR sobre o imunoconteúdo de alguns marcadores envolvidos na morte celular por apoptose (Bax, Bcl-2, Bcl-xL, caspase 3 e caspase 8), para melhor compreender a fisiopatologia da disfunção neurológica presente nos pacientes com DXB. Ratos Wistar de 10 e 30 dias de vida receberam três administrações de um pool de AACR (15,8 µL/g de peso corporal), com intervalo de 1 hora entre as administrações, por via subcutânea (grupo teste). Os animais do grupo controle receberam três administrações de salina, com intervalo de 1 hora entre as administrações, por via subcutânea. Uma hora após a última administração, os ratos foram mortos por decapitação, o cérebro foi removido e o hipocampo e córtex cerebral foram isolados. A quantificação das proteínas Bax, Bcl-2, Bcl-xL e as caspases 3 e 8 foram mensuradas por Western blotting. Em ratos de 30 dias foi observado um aumento no imunoconteúdo do fator pró-apoptótico Bax e das caspases 3 e 8 no córtex cerebral, por outro lado, houve diminuição das caspases 3 e 8 concomitantemente com aumento dos fatores anti-apoptóticos Bcl-2 e Bcl-xL no hipocampo. Estes resultados sugerem que os AACR induzem apoptose, ativada pela via extrínseca, seguida da ativação da via intrínseca, no córtex cerebral, porém no hipocampo os parâmetros analisados não demonstram alterações. 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