O papel da dinâmica mitocondrial na disfunção cognitiva em animais sobreviventes a sepse

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Encinas, Andressa Manfredini Soliz
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Repositório Institucional da UNESC
Texto Completo: http://repositorio.unesc.net/handle/1/7151
Resumo: Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde para obtenção de título de Doutora em Ciências da Saúde.
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spelling Encinas, Andressa Manfredini SolizPizzol, Felipe DalUniversidade do Extremo Sul Catarinense2019-10-16T17:03:34Z2019-10-16T17:03:34Z2019http://repositorio.unesc.net/handle/1/7151Tese de Doutorado apresentada ao Programa de Pós- Graduação em Ciências da Saúde para obtenção de título de Doutora em Ciências da Saúde.Diferentes mecanismos têm sido propostos para explicar o comprometimento cognitivo à longo prazo em sobreviventes à sepse. Sepse é considerada uma disfunção orgânica acompanhada de alta mortalidade. Entre estas disfunções, estão o dano cognitivo, resultante da Encefalopatia séptica (ES) à longo prazo que gera um impacto negativo na qualidade de vida dos sobreviventes. A presença de alterações na estrutura mitocondrial como um provável contribuinte para o comprometimento da encefalopatia e, como a recuperação da função mitocondrial impacta no desenvolvimento dessas disfunções ainda não é conhecida. Este estudo buscou avaliar o papel da dinâmica mitocondrial na disfunção cognitiva após sepse tardia. Para isso, foi utilizado o modelo animal de Ligação e Perfuração Cecal (CLP) para indução da sepse. Um grupo de animais foi tratado intracerebroventriculamente com rapamicina e rilmenidina, (fármacos ativadores dependente e independente da via mecanicista alvo da rapamicina -mTOR, reguladora da autofagia), do sétimo ao nono dia após a cirurgia, uma vez ao dia. Os animais foram mortos 24 horas, 3 e 10 dias após a sepse e, o hipocampo e o córtex pré-frontal foram removidos para determinar parâmetros que avaliavam a dinâmica mitocondrial. Os resultados iniciais mostraram que a sepse foi associada com disfunção mitocondrial cerebral aguda (24 horas) e tardia (10 dias) com os níveis de adenosina trifosfato (ATP) e consumo de oxigênio ex vivo diminuídos. Marcadores da via da autofagia representados pelas proteínas relacionadas a via da autofagia (ATG) - ATG 16, ATG 12, ATG 7, ATG 5, Beclina, proteína de cadeia leve (LC3 A/B) e marcadores da via da mitofagia (PINK/Parkin), bem como o conteúdo das proteínas mitocondriais (Mn-SOD e COX) não foram regulados durante esses tempos. Contudo, após tratamento com os ativadores da autofagia, os níveis cerebrais de ATP (adenosina trifosfato) e o consumo de oxigênio ex vivo no hipocampo e córtex pré-frotal reverteram a redução, sugerindo uma melhora na função mitocondrial. Assim como os ativadores da autofagia reverteram atividades de complexos (I, II, II-III) e das enzimas do ciclo de Krebs (citrato sintase e succinato desidrogenase), principalmente, no córtex pré-frotal. A carbonilação de proteínas apresentou melhora do dano oxidativo induzido pelo CLP após o tratamento com rapamicina. Além disso, a rapamicina foi capaz de reverter a redução da razão mtDNA/gDNA, que esteve de acordo com as imagens da ultraesturura da mitocôndria, reduzindo o edema mitocondrial após tratamento. Finalmente, mesmo com o comprometimento cognitivo à longo prazo observado em animais sobreviventes à sepse tardia os ativadores de autofagia foram capazes de melhorar o déficit cognitivo após tratamento. Em conclusão, o comprometimento da função cerebral a longo prazo está temporariamente relacionado à disfunção mitocondrial. Ativadores de autofagia mitocondrial mediante a restauração da função mitocondrial e consequente melhora do metabolismo energético, poderiam recuperar animais com comprometimento cognitivo sobreviventes ao modelo CLP.Dinâmica mitocondrialDisfunção cognitivaSepticemiaAutofagiaO papel da dinâmica mitocondrial na disfunção cognitiva em animais sobreviventes a sepseinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisporreponame:Repositório Institucional da UNESCinstname:Universidade do Extremo Sul Catarinense (Unesc)instacron:UNESCinfo:eu-repo/semantics/openAccessORIGINALAndressa Manfredini Soliz Encinas.pdfAndressa Manfredini Soliz Encinas.pdfTeseapplication/pdf10804465http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7151/1/Andressa%20Manfredini%20Soliz%20Encinas.pdf3c2e0cb8af1876081bcd4aacdcd5ee0aMD51LICENSElicense.txtlicense.txttext/plain; charset=utf-81748http://repositorio.unesc.net/bitstream/1/7151/2/license.txt8a4605be74aa9ea9d79846c1fba20a33MD521/71512019-10-16 14:03:37.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Repositório de Publicaçõeshttp://repositorio.unesc.net/
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