Contribuição ao estudo clínico e de imagem na esclerose lateral amiotrófica familiar ligada aos genes "VAPB" e "ANXA11"

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Leoni, Tauana Bernardes
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/16537
Resumo: Orientador: Marcondes Cavalcante França Junior
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spelling Contribuição ao estudo clínico e de imagem na esclerose lateral amiotrófica familiar ligada aos genes "VAPB" e "ANXA11"Contribution to clinical and imaging study in sclerosis familiar amyotrophic sclerosis linked to "VAPB" and "ANXA11" genesEsclerose amiotrófica lateralProteína B/C associada à proteína de membrana associada à vesículaAnexina 11Miosite de corpos de inclusãoRessonância magnéticaAmyotrophic lateral sclerosisVAPBANXA11Myositis, Inclusion bodyMagnetic resonanceOrientador: Marcondes Cavalcante França JuniorTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença caracterizada pela degeneração dos neurônios motores inferiores e superiores. Inicialmente tida como exclusivamente motora, posteriormente, foi evidenciada sobreposição com demência frontotemporal (DFT) existindo convergência entre os achados neuropatológicos de ambas. Cerca de 10% dos casos de ELA são familiares (ELAf), de herança autossômica dominante majoritariamente. Recentemente, além de DFT, miopatias com agregados proteicos vacuolares vem sendo reconhecidas como um outro fenótipo sobreposto à ELA e que pode ser resultante de mutações também relacionadas à ELAf. Surge então o conceito de Proteinopatia Multissistêmica (PMS), que é caracterizada quando uma mesma variante patogênica gera diferentes fenótipos dentro de uma mesma família com acúmulo da proteína mutada nos tecidos atingidos. Quanto ao perfil genético, o Brasil apresenta como causa mais comum de ELAf a variante VAPB Pro56Ser, ainda sem estudos a respeito dos danos ao sistema nervoso central. O gene "ANXA11", recentemente relacionado à ELAf, foi encontrado em 4% dos casos de ELAf no Brasil. Nesta tese, objetivamos caracterizar o fenótipo clínico e de imagem em pacientes brasileiros com ELAf relacionada aos genes "VAPB" e "ANXA11". Observamos que nas famílias afetadas com ELAf-ANXA11 havia indivíduos com miopatia vacuolar portando a mesma variante patogênica. Portanto, todos os portadores da variante patogênica "ANXA11" de 3 famílias distintas foram submetidos à avaliação clínica, cognitiva, biópsia muscular, RM de crânio e músculo. A biópsia revelou vacúolos marginados com presença de agregados de anexina 11, p62 e TDP43. Biópsias de pacientes com IBM e ELA esporádicas foram negativas para estes achados. A RM mostrou dano à substância branca nos tratos corticoespinhais e na região subcortical frontal. Houve, também, comprometimento cognitivo e 2 pacientes preencheram critérios para DFT. Os portadores da variante patogênica no gene "VAPB", assintomáticos (10) e sintomáticos (20), foram submetidos à RM, avaliação clínica e cognitiva, sendo depois comparados a controles saudáveis. Os sintomáticos também foram comparados a pacientes com ELA clássica (20) pareados por gênero e idade. Os portadores sintomáticos apresentaram sinais predominantes de neurônio motor inferior, tremor, comprometimento cognitivo e queixas que remetem à distúrbios comportamentais do sono REM. Nestes pacientes, não havia alteração da substância cinzenta cortical, porém, ficou evidente atrofia significativa dos globos pálidos, tronco cerebral e medula espinhal. Este resultado é diferente daquele encontrado nos pacientes com ELA clássica que apresentavam comprometimento dos tratos corticoespinhais e atrofia do córtex motor. Portadores assintomáticos apresentaram exclusivamente atrofia da medula espinhal cervical, evidenciando danos estruturais nesta região antes do início dos sintomas. Além de ELAf, a ampliação do fenótipo relacionado ao gene "ANXA11" com miopatia vacuolar e DFT, o definem como um novo gene relacionado à Proteinopatia Multissistêmica (PMS 6). As alterações encontradas na medula espinhal nos portadores assintomáticos da variante patogênica no gene "VAPB" demonstram que danos estruturais podem ser detectados antes que se iniciem os sintomas. Já os pacientes sintomáticos, apresentam uma assinatura neuroanatômica própria com danos aos globos pálidos, que se sobrepõe às regiões de maior expressão do gene no cérebro e possivelmente está relacionada aos tremores e queixas do sono; os sintomáticos apresentaram ainda redução volumétrica do tronco encefálico e medula cervical, esta última significativamente reduzida em relação aos pré-sintomáticos. Portanto, ELAf-VAPB, a forma mais frequente de ELAf no país, apresentou singular comprometimento do SNC (distinto da ELA esporádica). Ademais, houve ampliação fenotípica relacionada a um gene raro ("ANXA11") antes apenas ligado à ELAf e agora como etiologia da PMS 6Abstract: Amyotrophic Lateral Sclerosis (ALS) is a disease characterized by the degeneration of both lower and upper motor neurons. Initially considered purely motor, later on, an overlap with frontotemporal dementia (FTD) was observed, showing convergence in the neuropathological findings of both conditions. About 10% of ALS cases are familial (FALS), mostly with autosomal dominant inheritance. Recently, besides FTD, myopathies with vacuolar protein aggregates have been recognized as another phenotype overlapping with ALS and can result from mutations related to FALS. This has given rise to the concept of Multisystem Proteinopathy (MSP), characterized when the same mutation generates different phenotypes within the same family, with the mutated protein accumulating in the affected tissues. Regarding the genetic profile, the most common cause of FALS in Brazil is the "VAPB" Pro56Ser variant, with no studies yet on its impact on the central nervous system. The "ANXA11" gene, recently linked to FALS, was found in 4% of FALS cases in Brazil. In this thesis, our objective was to characterize the clinical and imaging phenotype in Brazilian patients with FALS related to the VAPB and "ANXA11" genes. We observed that in families affected by FALS-"ANXA11", individuals with vacuolar myopathy carrying the same mutation were present. Therefore, all carriers of the "ANXA11" mutation from three different families underwent clinical, cognitive, muscle biopsy, cranial and muscle MRI evaluations. Biopsies revealed marginated vacuoles with the presence of annexin 11, p62, and TDP43 aggregates. Biopsies of patients with sporadic IBM and ALS were negative for these findings. MRI showed damage to the white matter in the corticospinal tracts and in the subcortical frontal region. There was also cognitive impairment, and two patients met criteria for FTD. Asymptomatic carriers of the "VAPB" gene mutation (10) and symptomatic carriers (20) underwent MRI, clinical and cognitive evaluation, and were then compared to healthy controls. Symptomatic carriers were also compared to classic ALS patients (20) matched by gender and age. Symptomatic carriers showed predominant signs of lower motor neuron involvement, tremor, cognitive impairment, and complaints suggestive of REM sleep behavioral disorders. In these patients, there was no alteration in cortical gray matter, but significant atrophy of the globus pallidus, brainstem, and spinal cord was evident. This result is different from what was found in classic ALS patients, who showed involvement of the corticospinal tracts and motor cortex atrophy. Asymptomatic carriers exclusively showed cervical spinal cord atrophy, demonstrating structural damage in this region before symptom onset. In addition to FALS, the expansion of the phenotype related to the "ANXA11" gene with vacuolar myopathy and FTD defines it as a new gene related to Multisystem Proteinopathy (MSP 6). The changes found in the spinal cord in asymptomatic carriers of the "VAPB" mutation demonstrate that structural damage can be detected before symptoms begin. Symptomatic patients present their own neuroanatomical signature with damage to the globus pallidus, overlapping with the regions of highest gene expression in the brain and possibly related to tremors and sleep complaints. Symptomatic carriers also had volumetric reduction in the brainstem and cervical cord, the latter being significantly reduced compared to pre-symptomatic carriers. Therefore, FALS-VAPB, the most common form of FALS in the country, showed a unique involvement of the central nervous system (distinct from sporadic ALS). Furthermore, there was phenotypic expansion related to a rare gene ("ANXA11"), previously only linked to FALS, now as an etiology of MSP 6AbertoDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutora em CiênciasCNPQ404356/2016-8FAPESP2013/07559-3[s.n.]Franca Junior, Marcondes Cavalcante, 1976-Cendes, FernandoOliveira, Acary Souza BulleNishimura, Agnes LumiPedroso, José LuizUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLeoni, Tauana Bernardes20232023-11-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (103 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/16537LEONI, Tauana Bernardes. Contribuição ao estudo clínico e de imagem na esclerose lateral amiotrófica familiar ligada aos genes "VAPB" e "ANXA11". 2023. 1 recurso online (103 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/16537. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1378142porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-04-10T10:39:26Zoai::1378142Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-04-10T10:39:26Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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