Otimização do ranqueamento de pequenos compostos orgânicos em campanhas de triagem virtual usando atributos físico-químicos e estruturais do nanoambiente de interação proteína-ligante

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Borro, Luiz César, 1981-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/10360
Resumo: Orientador: Goran Neshich
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Neste trabalho, buscou-se desenvolver uma função de pontuação (ou modelo preditivo) capaz de prever a afinidade de ligação proteína-ligante, a fim de aprimorar o processo de ranqueamento em campanhas de triagem virtual. Para tanto, utilizou-se o conceito de nanoambiente proteico, que visa caracterizar os complexos proteína-ligante de forma mais discriminativa em relação à afinidade de ligação. A plataforma STING foi empregada para criar descritores baseados em características físico-químicas e estruturais dos sítios de ligação proteína-ligante. Tais descritores foram então utilizados para conceber a STINGRF, uma função de pontuação baseada em aprendizado de máquina, treinada com o algoritmo Random Forest. O desempenho da STINGRF foi avaliado com base no benchmark mais tradicional para funções de pontuação, o CASF-2016. Os resultados mostraram que a STINGRF teve um desempenho comparável ao estado da arte, composto majoritariamente por funções de pontuação com arquiteturas mais complexas baseadas em aprendizado profundo. Uma vantagem da STINGRF em relação ao aprendizado profundo é a interpretabilidade dos descritores de nanoambiente utilizados. Isso significa que é possível compreender como os diferentes componentes envolvidos no processo de ligação de pequenas moléculas orgânicas estão relacionados. Essa camada de interpretabilidade pode fornecer intuições úteis para o entendimento dos mecanismos que regem o reconhecimento molecularAbstract: Over the past two decades, structure-based virtual screening (SBVS) has become a useful tool in the rational drug and agrochemical design process. However, despite numerous successful cases, SBVS still has limitations, especially regarding the ranking of potential ligands. In this work, we aimed to develop a scoring function (or predictive model) capable of predicting protein-ligand binding affinity to enhance the ranking process in virtual screening campaigns. To achieve this, we employed the concept of protein nanoenvironment, which aims to characterize protein-ligand complexes in a more discriminative manner regarding binding affinity. The STING platform was used to create descriptors based on the physicochemical and structural characteristics of protein-ligand binding sites. These descriptors were then employed to design STINGRF, a machine learning-based scoring function trained using the Random Forest algorithm. The performance of STINGRF was evaluated using the most traditional benchmark for scoring functions, CASF-2016. The results showed that STINGRF performed comparably to the state of the art, which is mainly composed of more complex scoring functions based on deep learning architectures. An additional advantage of STINGRF over deep learning is the interpretability of the nanoenvironment descriptors used. This means that it is possible to understand how the different components involved in the binding process of small organic molecules are related. This layer of interpretability can provide valuable insights into understanding the mechanisms governing molecular recognitionDoutoradoBioinformáticaDoutor em Genética e Biologia MolecularFAPESP2015/00428-6CAPES001[s.n.]Neshich, GoranTasic, LjubicaOliveira, Stanley Robson de MedeirosGiachetto, Poliana FernandaCosta, Filipe de OliveiraUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBorro, Luiz César, 1981-20232023-03-31T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (115 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/10360BORRO, Luiz César. Otimização do ranqueamento de pequenos compostos orgânicos em campanhas de triagem virtual usando atributos físico-químicos e estruturais do nanoambiente de interação proteína-ligante. 2023. 1 recurso online (115 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/10360. 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