Influência da sinvastatina sobre a expressão de marcadores de células-tronco neoplásicas, de proliferação celular e de inflamação nas linhagens celulares de carcinoma mamário humano MCF-7 e MGSO-3

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Davoli, Katia Jaqueline, 1993-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6484
Resumo: Orientador: Silvia de Barros Mazon
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spelling Influência da sinvastatina sobre a expressão de marcadores de células-tronco neoplásicas, de proliferação celular e de inflamação nas linhagens celulares de carcinoma mamário humano MCF-7 e MGSO-3Influence of simvastatin on the expression of neoplasic stem cells, cell proliferation and inflammation markers, in human breast cancer cell lines MCF-7 and MGSO-3Células-tronco neoplásicasNeoplasias da mamaAntígeno Ki-67InflamaçãoSinvastatinaBreast neoplasmsNeoplastic stem cellsKi-67 antigenInflammationSimvastatinOrientador: Silvia de Barros MazonDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: As dificuldades de tratamento e a alta taxa de mortalidade do câncer de mama podem estar relacionadas à existência das células-tronco neoplásicas (CTNs), uma subpopulação de células tumorais com capacidade de autorrenovação e de diferenciação em múltiplas linhagens e que se relacionam com o desenvolvimento, manutenção, recidivas e metástases tumorais. As CTNs são frequentemente identificadas pela expressão de marcadores celulares, tais como ALDH1 e Oct3/4. O Ki67 é um marcador de proliferação celular e sua alta expressão se relaciona a um pior prognóstico no câncer de mama. Marcadores inflamatórios, como o fator de necrose tumoral alfa (TNF-?), interleucina-6 (IL-6) e a proteína amiloide sérica A (SAA) também têm sido associados aos processos de gênese, progressão e metástase tumoral no câncer mamário e parecem estar envolvidos com a manutenção e regulação de CTNs. A sinvastatina é um fármaco inibidor da 3-hidroxi-3-methyl-glutaril-CoA redutase (HMG-CoA redutase), que impede a conversão de HMG-CoA a mevalonato. Vários estudos têm demonstrado potencial atividade antineoplásica da sinvastatina, ainda não totalmente elucidada. Uma das hipóteses seria pela sua ação anti-inflamatória, pela regulação indireta de CTNs. Diante disso, o objetivo desse trabalho foi avaliar a atividade citotóxica da sinvastatina e sua ação sobre a expressão de marcadores de CTNs, de proliferação celular e de inflamação nas linhagens de carcinoma mamário humano MCF-7 e MGSO-3. A atividade citotóxica da sinvastatina em comparação à da doxorrubicina (controle positivo) foi avaliada pelo ensaio de MTT, bem como as doses IC50 dos fármacos. Cell blocks foram preparados e os marcadores de CTNs (ALDH1 e Oct3/4), de proliferação celular (Ki67) e de inflamação (TNF-?, IL-6 e SAA) foram analisados por técnica de imunocitoquímica. As doses de IC50 dos fármacos sinvastatina e doxorrubicina foram, respectivamente, 2,5 µg/mL e 0,093 µg/mL para MCF-7 e 1,25 µg/mL e 0,027 µg/mL para MGSO-3. Em condições basais, a linhagem MCF-7 apresentou maior expressão de ALDH1 (p = 0,0048) e de SAA (p < 0,0001), e a linhagem MGSO-3 maior expressão de Ki67 (p = 0,0024). Na linhagem MCF-7, a sinvastatina regulou negativamente as expressões de ALDH1 (p < 0,01) e IL-6 (p < 0,05) e, na linhagem MGSO-3, além de reduzir as expressões de ALDH1 (p < 0,05) e IL-6 (p < 0,01), também regulou negativamente a expressão de Ki67 (p < 0,05), sugerindo sua atuação na inibição da proliferação celular desta última. Em condições basais foram observadas fortes correlações positivas entre ALDH1 e TNF-? (r = 0,862; p = 0,0028) e entre Oct3/4 e IL-6 (r = 0,7277; p = 0,0263) na linhagem MGSO3, sugerindo a eventual associação da expressão de marcadores inflamatórios e de CTNs nesta linhagem, na ausência de qualquer tratamento. No tratamento com sinvastatina foi observada correlação negativa entre Ki67 e IL-6 (r = -0,8655; p = 0,0026) na linhagem MGSO-3, sugerindo que a ação do fármaco ocorreu por vias distintas e independentes na regulação negativa desses marcadores. Em síntese, a sinvastatina apresentou atividade citotóxica sobre as linhagens MCF-7 e MGSO-3 e demonstrou regulação diferencial de alguns marcadores estudados, entre as linhagens. Os resultados do presente estudo poderão contribuir para a avaliação crítica do emprego da sinvastatina na prática clínica, ao se considerar seu efeito regulador diferencial entre linhagens representativas de diferentes subtipos moleculares de carcinoma mamário, com frequências e agressividades distintasAbstract: The difficulties of treatment and the high mortality rate of breast cancer can be related with the cancer stem cells (CSCs), a subset of cancer cells that have the ability of self-renewal and multi-lineage differentiation and the relationship to tumor development, maintenance, recurrence and metastases. CSCs have been often identified by the expression of cell markers, such as ALDH1 and Oct3/4. Ki67 is a cell proliferation marker and its high expression has been related to a worse prognostic in breast cancer. Inflammation markers, like tumor necrosis factor alpha (TNF-?), interleukin-6 (IL-6) and serum amyloid A (SAA) have also been associated with the processes of tumor genesis, progression and metastases in breast cancer and seen to be involved with the maintenance and regulation of CTNs. Simvastatin is an inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase (HMG-CoA reductase), that prevents the conversion of HMG-CoA to mevalonate. Several studies have demonstrated potential antineoplastic activity of simvastatin, not yet fully elucidated. One of the hypotheses would be ascribed to its anti-inflammatory action, by indirect regulation of CTNs. Therefore, the aim of this project was to evaluate the antineoplastic activity of simvastatin and its action on the markers of CTNs, cell proliferation and inflammation, on the breast cancer cell lines, MCF-7 and MGSO-3. The cytotoxic activity of simvastatin compared to doxorubicin (positive control) was evaluated by the MTT assay, as well the IC50 values of the drugs. Cell blocks were prepared and the markers of CTNs (ALDH1 and Oct3/4), cell proliferation (Ki67) and inflammation (TNF-?, IL-6 e SAA) were assessed by immunocytochemistry. The IC50 values of the drugs simvastatin and doxorubicin were, respectively, 2.5 µg/mL and 0.093 µg/mL for MCF-7 and 1.25 µg/mL and 0.027 µg/mL for MGSO-3. In basal conditions, the MCF-7 cells presented higher expression of ALDH1 (p = 0.0048) and SAA (p < 0.0001), while in MGSO-3 cells was observed higher expression of Ki67 (p = 0.0024). In MCF-7 cells, simvastatin downregulated the expression of ALDH1 (p < 0.01) and of IL-6 (p < 0.05) and, in MGSO-3 cells, beyond to reduce the expression of ALDH1 (p < 0.05) and of IL-6 (p < 0.01), it also downregulated the expression of Ki67 (p < 0.05), suggesting its action on inhibition of cell proliferation in the last one. In basal conditions, it was observed strong positive correlations between ALDH1 and TNF-? (r = 0.862; p = 0.0028) and between Oct3/4 e IL-6 (r = 0.7277; p = 0.0263) in the MGSO-3 cells, suggesting a possible association of the expression of inflammatory and CSCs markers in this cell line, in the absence of any treatment. In the simvastatin-treated cells, it was observed a negative correlation between Ki67 and IL-6 (r = -0.8655; p = 0.0026) in MGSO-3 cells, suggesting that the drug action occurred in different and independent ways in the downregulation of these markers. In summary, simvastatin presented cytotoxic activity on the MCF-7 and the MGSO-3 cell lines and demonstrated differential regulation of some studied markers, between the cell lines. The results of the present study might contribute to the critical evaluation of the use of simvastatin in clinical practice, considering its differential regulatory effect on representative cell lines of different molecular subtypes of breast cancer, with different frequencies and aggressiveness gradeMestradoPatologia ClínicaMestra em CiênciasCAPES02-P-4639/2019[s.n.]Barros-Mazon, Silvia de, 1956-Santos, Magnun Nueldo Nunes dosCastilho, Graziela Gorete RomagnoliUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASDavoli, Katia Jaqueline, 1993-20192019-08-29T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (81 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/6484DAVOLI, Katia Jaqueline. Influência da sinvastatina sobre a expressão de marcadores de células-tronco neoplásicas, de proliferação celular e de inflamação nas linhagens celulares de carcinoma mamário humano MCF-7 e MGSO-3. 2019. 1 recurso online (81 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6484. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1255110Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-11-21T09:39:33Zoai::1255110Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-11-21T09:39:33Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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