Polimorfismo CYP3A4-290A>G relacionado ao metabolismo do mesilato de imatinibe, no prognóstico de pacientes com leucemia mielóide crônica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Neri Numa, Iramaia Angelica, 1978-
Data de Publicação: 2012
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1619453
Resumo: Orientador: Carmen Silvia Passos Lima
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spelling Polimorfismo CYP3A4-290A>G relacionado ao metabolismo do mesilato de imatinibe, no prognóstico de pacientes com leucemia mielóide crônicaCYP3A4-A-290G polymorphism, enrolled in metabolism of imatinib mesylate, in prognosis of chronic myelogenous leukemia patientsLeucemia mielóide crônicaPolimorfismo CYP3A4 -290A>GImatinibeChronic myelogenous leukemiaCYP3A4-290A>G polymorphismImatinib mesylateOrientador: Carmen Silvia Passos LimaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O mesilato de imatinibe (MI) é o tratamento de escolha para pacientes com leucemia mielóide crônica (LMC) em fase crônica, mas a resposta ao medicamento é variável em indivíduos distintos. A CYP3A4 é a principal enzima responsável pelo metabolismo hepático do MI. O alelo variante G do polimorfismo CYP3A4 A-290G codifica menor quantidade de enzima do que o alelo selvagem A, mas o papel do referido polimorfismo em pacientes com LMC tratados com MI é desconhecido. Os objetivos deste trabalho foram os de avaliar a eficácia, a toxicidade a sobrevida livre de progressão (SLP) e global (SG) de pacientes com LMC durante a administração de MI e verificar se estes parâmetros são alterados pela variabilidade interindividual no metabolismo do fármaco, relacionada ao polimorfismo CYP3A4 A-290G. Foram avaliados 100 pacientes com LMC em FC precoce atendidos no Centro de Hematologia e Hemoterapia da UNICAMP. O diagnóstico da LMC, o exame hematológico, o cariótipo, a pesquisa do gene BCR-ABL e os genótipos do polimorfismo CYP3A4 A-290G foram realizados por métodos convencionais. Os pacientes receberam o MI na dose de 400mg e a resposta ao tratamento foi avaliada segundo os critérios do European Leukemia Net. Identificamos respostas hematológicas, citogenética e molecular similares às previamente descritas. A taxa de resposta hematológica foi de 95% ao longo do estudo. Aos doze meses, as respostas citogenética completa ou parcial foram de 72% e 11% respectivamente. Já as taxas de respostas moleculares completas e maiores aos 22 meses foram de 28% e 26%, respectivamente. A sobrevida global foi de 94% aos 92 meses bem como a sobrevida livre de progressão para as fases avançadas da doença. Observamos que pacientes com resposta citogenética completa ou parcial e molecular xiv completa ou maior apresentaram maior SLP e SG do que os demais. Cerca de 13% dos pacientes era portadores do genótipo AG do polimorfismo CYP3A4 A-290G, o qual esteve associado à obtenção de resposta molecular completa tardia e tendência à menor SLP e SG. Apesar da hipótese do alelo variante (G) exibir um fenótipo metabolizador lento associado a uma menor taxa de biotransformação do MI e portando maior risco de reações tóxicas, não observamos diferenças entre as toxicidades hematológicas e não hematológica (P= 0,28). Assim, concluímos que nossos pacientes respondem de forma similar ao MI do que os demais e que o polimorfismo CYP3A4 A-290G pode vir a funcionar como biomarcador de resposta ao fármacoAbstract: Imatinib (IM) is widely recognized as the standard of care in the first-line treatment of CML but the response to the drug is variable in different subjects. CYP3A4 is the main enzyme responsible for the hepatic metabolism of Imatinib. The G variant allele of the polymorphism A-290G encoding least amount of enzyme than the wild-type allele, but the role of this polymorphism in CML patients treated with Imatinib is unknown. The aims of this study were to assess the efficacy, toxicity, progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) of patients with CML during the administration of Imatinib and check if these parameters are affected y interindividual variability in drug metabolism, the polymorphism related to CYP3A4 A-290G. We evaluated 100 patients with CML newly diagnosed at Center of Hematology and Hemoterapy of UNICAMP. The diagnosis of CML, hematology, karyotyping, research the BCR-ABL gene polymorphism and CYP3A4 genotypes A-290G were performed by conventional methods. Patients received a dose of 400mg IM and treatment response was assessed according to the criteria of the European Leukemia Net responses identified hematologic, cytogenetic and molecular similar to those previously described. The hematologic response rate was 95% throughout the study. At 22 months the complete or partial cytogenetic responses were 72% and 11% respectively. The complete molecular response rates at 22 months were 28% and 26%, respectively. Overall survival (OS) was 94% at 92 months and the progression-free survival (PFS) for advanced stages of the disease. We observed that patients with partial or complete cytogenetic response and major molecular and complete PFS and OS showed higher than other. We observed that patients with partial or complete cytogenetic response and major molecular xvi and complete PFS and OS showed higher than others. About 13% of patients were of AG genotype polymorphism of the CYP3A4 -290A>G, which was associated with achieving complete molecular response and late tendency to lower PFS and OS. Despite the possibility of variant allele (G) display a slow metabolizer phenotype associated with a lower rate of biotransformation of IM and carrying greater risk of toxic reactions, no significant differences between hematological and non hematological toxicities (P= 0,28). Thus, we conclude that our patients respond similary to IM than others and that the polymorphism CYP3A4 -290A>G might function as a biomarker of response to the drugMestradoCiências BásicasMestra em Clínica Médica[s.n.]Lima, Carmen Silvia Passos, 1957-Vigorito, Afonso CelsoGonçalves, Marilda de SouzaUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASNeri Numa, Iramaia Angelica, 1978-2012info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf199 p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1619453NERI NUMA, Iramaia Angelica. Polimorfismo CYP3A4-290A>G relacionado ao metabolismo do mesilato de imatinibe, no prognóstico de pacientes com leucemia mielóide crônica. 2012. 199 p. Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1619453. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/901459porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2018-05-04T19:52:24Zoai::901459Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2018-05-04T19:52:24Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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