Avaliação das variantes rs1362756 do gene SALL1, rs1192415 do gene CDC7/TGFBR3, rs9607469 do gene CARD10 e rs1900004 do gene ATOH7 na determinação de parâmetros do disco óptico e da espessura da camada de fibras nervosas peripapilar em uma amostra de indivíduos normais da população brasileira

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Tacla, Milena Atique, 1976-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636588
Resumo: Orientador: Jose Paulo Cabral de Vascocellos
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Há grande variabilidade na anatomia e tamanho do disco óptico (DO) mesmo entre indivíduos normais, o que dificulta o diagnóstico de afecções oculares cujo acometimento inclua esta estrutura. O glaucoma é uma delas caracterizando-se clinicamente pelo aumento da relação escavação disco secundário a perda de rima neural e pela redução da espessura da camada de fibras nervosas da retina. Discute-se na literatura a associação de características anatômicas do DO como fator de risco para o glaucoma primário de ângulo aberto e estudos epidemiológicos tem sugerido que estas variações anatômicas tem base genética na sua determinação. Diversos estudos de associação de amplitude genômica (GWAS) já demonstraram associações genéticas que podem contribuir para melhor caracterização deste fenótipo. Entre elas encontram-se variantes dos genes SALL1 (spalt like transcription factor1) [602218], ATOH7 (atonal homolog 7) [609875], CDC7/TGFBR3 (cell division cycle 7/ transforming growth factor beta receptor 3) [603311] e CARD10 (caspase recruitment domain family 10) [607209]. No entanto, como estes estudos utilizaram diferentes metodologias para as medidas do DO, esta falta de padronização na avaliação de seus parâmetros pode ter afetado a precisão das associações genéticas já demonstradas. Recentemente, foram propostos novos parâmetros para medidas estruturais do disco óptico obtidas pela tomografia de coerência óptica de domínio espectral (TCODE). Entre os parâmetros avaliados incluem-se a área da abertura da Membrana de Bruch (AMB) ou Bruch¿s Membrane Opening (BMO) e a largura mínima da rima neural (LMRN) global e setorizada ou minimum rim width (MRW). Estas variantes nestes genes supracitados ainda não foram replicadas em uma população heterogênea como a brasileira, além disso, elas ainda não foram avaliadas em nenhuma população com os novos parâmetros anatômicos do DO obtidos a partir TCODE. Objetivos: O objetivo do presente estudo é avaliar a associação de variantes dos genes SALL1, CDC7/TGFBR3, CARD10 e ATOH7 com: a área da AMB ajustada pela medida do comprimento axial; a LMRN global e setorizada (temporal superior e inferior) e a espessura da camada de fibras nervosas da retina (CFNR) peripapilar global e setorizada (temporal superior e inferior); ambas ajustadas para idade e para a área de AMB em uma coorte de 189 indivíduos da população brasileira sem doenças oculares por meio de TCODE. Materiais e Métodos: O DNA genômico dos indivíduos incluídos no estudo foi extraído de sangue periférico e as regiões de interesse foram amplificadas por reação em cadeia da polimerase (polymerase chain reaction - PCR) e sequenciadas pelo método de Sanger. As imagens e medidas dos parâmetros do DO avaliados foram obtidas por TCODE Spectralis (Heidelberg Engineering, GmbH, Heidelberg, Germany) incluindo a área de AMB, LMRN global e setorizada (temporal superior e inferior) e a espessura da CFNR peripapilar global e setorizada (temporal superior e inferior). Resultados: A Análise de Regressão Multivariada mostrou associação estatisticamente significativa da variante rs1362756 do gene SALL1 com a área AMB. O alelo C desta variante e o genótipo CC correspondente estão associados a áreas AMB maiores. Não houve associações significativas desta variante com os outros parâmetros analisados (espessura da CFNR e LMRN). Também se observou uma associação estatisticamente significativa entre a variante rs1900004 do gene ATOH7 e a LMRN global. As outras variantes analisadas no presente estudo (rs1192415 do gene CDC7/TGFBR3 e rs9607469 do gene CARD10) não apresentaram associação significativa com nenhum dos parâmetros avaliados. Conclusão: a variante rs1362756 do gene SALL1 apresentou associação significativa com a área de AMB e seu alelo C e genótipo CC correspondentes estão associados a áreas maiores em uma coorte de 189 indivíduos sem doenças oculares da população brasileira. A variante rs1900004 de ATOH7 está associada a LMRN global na mesma coorteAbstract: Background: Optic disc (OD) assessment is an important part of a routine ophthalmological examination, as it might be affected by a number of diseases, including glaucoma. The great variability in OD size and anatomy even amongst healthy individuals makes the diagnosis of OD affections especially challenging, in particular glaucoma. This condition manifests itself clinically by both an increase in vertical cup-to-disc ratio and thinning of the neuroretinal rim, which are consequences of the loss of retinal ganglion cells, as well as disc hemorrhage, notching, or an asymmetry of the vertical cup-to-disc ratio greater than 0.2µm. The association between optic disc anatomic parameters and increased risk of primary open angle glaucoma has been extensively discussed in previously published data and epidemiological studies have suggested that these anatomic variations might have a genetic background in their determination. Many genome wide association studies (GWAS) have already demonstrated genetic associations that may contribute to a better characterization of these phenotypes, including genetic variants in SALL1 gene (spalt like transcription factor1) [602218], ATOH7 gene (atonal homolog 7) [609875], CDC7/TGFBR3 gene (cell division cycle 7/ transforming growth factor beta receptor 3) [603311] and CARD10 gene (caspase recruitment domain family 10) [607209]. However, since most of the previously published studies have utilized different technologies and techniques to measure optic disc area (ODA), this non-standardized evaluation of OD parameters may have led to less precise genetic associations. Recently, new OD parameters obtained by spectral domain optical coherence tomography (SDOCT) have been proposed, including Bruch¿s Membrane Opening (BMO), minimum rim width (MRW), among others. The genetic variants cited above have not yet been replicated in an admixed population like the Brazilian population. Besides, these genetic variants have never been evaluated in any population with the new anatomic parameters of the optic disc obtained with SDOCT. Objectives: To evaluate the association of SALL1, CDC7/TGFBR3, CARD10 and ATOH7 variants with BMO area (adjusted by axial length), global minimum rim width (GMRW), superotemporal minimum rim width (STMRW), inferotemporal minimum rim width (ITMRW), global retinal nerve fiber layer thickness (GRNFLT), superotemporal retinal nerve fiber layer thickness (STRNFLT), inferotemporal retinal nerve fiber layer thickness (ITRNFLT) (adjusted by age and BMO area), in a cohort of 189 normal individuals in a Brazilian admixed population. Methods: Genomic DNA was amplified by polymerase chain reaction (PCR) and the genetic variants were analyzed by Sanger sequencing. OD parameters and RNFLT measurements were acquired by SDOCT Spectralis (Heidelberg Engineering, GmbH, Heidelberg, Germany), including BMO area, GMRW, STMRW, ITMRW, GRNFLT, STRNFLT, and ITRNFLT. We performed a multivariate regression analysis to evaluate the association between the OD parameters and the four polymorphisms analyzed. Results: The regression analysis showed that there is a statistically significant association between the SALL1 rs1362756 variant and BMO area and that the C allele of this variant and the corresponding CC genotype are associated with greater BMO areas. A statistically significant association between the ATOH7 rs 1900004 and GMRW has also been observed. The other parameters were not statistically associated with SALL1 variant. The other variants evaluated in our study (ATOH7 rs 1900004, CDC7/TGFBR3 rs1192415 and CARD10 rs9607469) did not show a significant association with any of the parameters evaluated. Conclusions: SALL1 rs1362756 is significantly associated with BMO area and the corresponding C allele and CC genotype is associated with greater BMO area in a cohort of normal individuals. ATOH7 rs 1900004 is statistically associated with GMRW in the same cohortMestradoOftalmologiaMestra em Ciências[s.n.]Vasconcellos, José Paulo Cabral de, 1963-Lopes, Vera Lúcia Gil da SilvaGracitelli, Carolina Pelegrini BarbosaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTacla, Milena Atique, 1976-20192019-04-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (94 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636588TACLA, Milena Atique. Avaliação das variantes rs1362756 do gene SALL1, rs1192415 do gene CDC7/TGFBR3, rs9607469 do gene CARD10 e rs1900004 do gene ATOH7 na determinação de parâmetros do disco óptico e da espessura da camada de fibras nervosas peripapilar em uma amostra de indivíduos normais da população brasileira. 2019. 1 recurso online (94 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1636588. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1090510Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2019-07-31T10:38:03Zoai::1090510Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2019-07-31T10:38:03Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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