O bloqueio da iNOS e do estresse de retículo endoplasmático têm efeito sinérgico sobre a melhora da sensibilidade à insulina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Zanotto, Tamires Marques, 1987-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637159
Resumo: Orientador: Mario José Abdalla Saad
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spelling O bloqueio da iNOS e do estresse de retículo endoplasmático têm efeito sinérgico sobre a melhora da sensibilidade à insulinaBlocking iNOS and endoplasmic reticulum stress sinergistically improves insulin sensitivityÓxido nítrico sintase tipo IIRetículo endoplasmáticoResistência à insulinaNitric oxide synthase type IIEndoplasmic reticulumInsulin resistanceOrientador: Mario José Abdalla SaadTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Estudos recentes demonstram que a enzima óxido nítrico sintase induzível (iNOS) têm um papel essencial sobre a ocorrência do estresse de retículo endoplasmático (RE) durante a obesidade. No entanto, ainda não foi investigado se somente a enzima iNOS é suficiente para explicar o estresse de RE induzido pela obesidade e a consequente ativação da via de Resposta às Proteínas mal dobradas (UPR). No presente estudo, nós utilizamos camundongos nocautes para iNOS (iNOS KO) para avaliar se a dieta hiperlipídica (DH) pode induzir a resistência à insulina associada ao estresse de RE. Para este fim, nós realizamos os ensaios fisiológicos: Teste de Tolerância à Glicose (GTT) e o Clamp euglicêmico-hiperinsulinêmico, bem como os testes moleculares: Western Blotting e PCR em tempo real do fígado, músculo esquelético (gastrocnêmio) e tecido adiposo epididimal, de camundongos iNOS KO e seus respectivos cotroles submetidos ou não à dieta hiperlipídica. Os resultados deste estudo demonstraram que, em camundongos tratados com dieta hiperlipídica, a alteração na sinalização de insulina induzida pela iNOS é um mecanismo essencial de resistência, especialmente no músculo, sugerindo que a iNOS pode representar um alvo importante a ser bloqueado, a fim de melhorar a sensibilidade à insulina neste tecido. No entanto, no fígado e tecido adiposo, a resistência à insulina induzida pela DH foi apenas parcialmente dependente da iNOS, uma vez que mesmo após o bloqueio genético ou farmacológico da enzima em questão, um claro estresse de RE, associado à sinalização alterada da insulina, permaneceu evidente nestes tecidos. Quando o estresse de RE foi bloqueado farmacologicamente, a sinalização da insulina foi melhorada e uma recuperação completa da tolerância à glicose foi alcançada. Conjuntamente, esses resultados reforçam a regulação tecido específica da sinalização de insulina na obesidade, com a ativação da iNOS sendo suficiente para explicar a resistência à insulina no músculo, mas sendo iNOS-dependente e iNOS-independente no fígado e tecido adiposoAbstract: Recent studies show that iNOS has an essential role in ER stress in obesity. However, whether iNOS is sufficient to account for obesity¿induced ER stress and Unfolded Protein Reponse (UPR) has not yet been investigated. In the present study, we used iNOS knockout mice to investigate whether high-fat diet (HFD) can still induce residual ER stress¿associated insulin resistance. For this purpose, we have performed physiological assays: the intraperitoneal glucose tolerance test (GTT) and euglycemic-hyperinsulinemic clamp, besides molecular assays: western Blotting and qPCR in liver, gastrocnemius muscle and adipose tissue of iNOS KO and control mice on HFD. The results of the present study demonstrated that, in HFD fed mice, iNOS¿induced alteration in insulin signaling is an essential mechanism of insulin resistance in muscle, suggesting that iNOS may represent an important target that could be blocked in order to improve insulin sensitivity in this tissue. However, in liver and adipose tissue, the insulin resistance induced by HFD was only partially dependent on iNOS, and even in the presence of genetic or pharmacological blockade of iNOS, a clear ER stress, associated with altered insulin signaling, remained evident in these tissues. When this ER stress was blocked pharmacologically, insulin signaling was improved and a complete recovery of glucose tolerance was achieved. Taken together, these results reinforce the tissue-specific regulation of insulin signaling in obesity, with iNOS activation being sufficient to account for insulin resistance in muscle, but in liver and adipose tissue ER stress and insulin resistance can be induced by both iNOS¿dependent and iNOS¿independent mechanismsDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutora em CiênciasFAPESP2016/07122-2CAPES23038.013648/2018-51CNPQFAEPEX2013/07607-8[s.n.]Saad, Mario José Abdalla, 1956-Lima, Fabio BessaCarvalho, Carla Roberta de OliveiraAssalin, Heloisa BalanCamargo, Rafael LudemannUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASZanotto, Tamires Marques, 1987-20192019-05-03T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (88 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637159ZANOTTO, Tamires Marques. O bloqueio da iNOS e do estresse de retículo endoplasmático têm efeito sinérgico sobre a melhora da sensibilidade à insulina. 2019. 1 recurso online (88 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637159. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1093073Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-07-05T12:00:24Zoai::1093073Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-07-05T12:00:24Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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