Ribosídeo de nicotinamida (NR), uma molécula doadora de NAD+, falha em ativar o metabolismo e retardar o envelhecimento em "Caenorhabditis elegans"

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Tonon-da-Silva, Guilherme, 1991-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638794
Resumo: Orientador: Marcelo Alves da Silva Mori
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spelling Ribosídeo de nicotinamida (NR), uma molécula doadora de NAD+, falha em ativar o metabolismo e retardar o envelhecimento em "Caenorhabditis elegans"Nicotinamide riboside (NR), a NAD+-booster molecule, fails to increase lifespan and improve metabolism in "Caenorhabditis elegans"EnvelhecimentoNADRibosídeo de nicotinamidaEnzima DicerCaenorhabditis elegansAgingNADNicotinamide ribosideDicer enzymeCaenorhabditis elegansOrientador: Marcelo Alves da Silva MoriDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A população mundial está envelhecendo cada vez mais, o que tem levado a um aumento na prevalência de doenças associadas ao envelhecimento. A restrição calórica (RC) é uma intervenção conservada evolutivamente que foi mostrada estender o tempo de vida e retardar o início de doenças associadas ao envelhecimento em várias espécies. Porém, uma vez que a RC consiste em uma dieta difícil de seguir, além de eventualmente provocar efeitos colaterais em humanos, a busca por miméticos de RC, bem como o entendimento de seus mecanismos de ação, faz-se necessária. É sabido que parte dos efeitos benéficos da RC depende de um aumento nos níveis de NAD+. De fato, intervenções que elevam os níveis de NAD+, como suplementação com ribosídeo de nicotinamida (NR), um análogo de vitamina B3, foram mostradas prevenir o declínio metabólico associado ao envelhecimento, estimular o metabolismo oxidativo e estender o tempo de vida em camundongos e nematoides, sugerindo um grande potencial desse composto para o tratamento de doenças associadas ao envelhecimento. Porém, diferentemente do esperado, nós não observamos aumento no tempo de vida em C. elegans com NR, nas condições convencionalmente encontradas na literatura. Nós realizamos os experimentos alterando múltiplas condições experimentais, como: usar bactéria viva ou morta para alimentar os nematoides, adicionar FUdR (um inibidor de mitose) ou não, transferir frequentemente os nematoides para placas novas ou mantê-los na mesma placa durante toda sua vida, alterar o tempo de início do tratamento, testar nematoides com diferentes backgrounds genéticos, adicionar NR na placa ou diretamente na bactéria, e até mesmo trocar o fornecedor de NR. Em nenhuma dessas condições foi possível observar um aumento consistente no tempo de vida dos nematoides. Efetivamente, em algumas replicatas houve até mesmo uma diminuição da longevidade. De modo similar, tanto o repórter gênico hsp-6::GFP quanto o sod-3::GFP não foram ativados em resposta ao tratamento com NR, diferentemente do que havia sido mostrado na literatura. Por fim, nas nossas condições, NR não preveniu o declínio de mobilidade relacionado ao envelhecimento nem aumentou a expressão de genes que codificam para enzimas que controlam as principais vias metabólicas (ciclo de Krebs (cts-1), glicólise (hxk-1), gliconeogênese (pyc-1)), conforme determinado por RT-qPCR. Em conjunto, esses dados sugerem que os efeitos do NR no tempo de vida e no metabolismo de C. elegans são menos robustos do que predito anteriormenteAbstract: The world¿s population is increasingly aging, leading to an increase in the prevalence of age-related diseases. Caloric restriction (CR) is an evolutionarily conserved intervention shown to extend lifespan and delay the onset of age-related diseases across species. However, due to some undesirable effects in humans, and because CR consists of a strict diet, the search for CR mimetics and the understanding of their molecular effects becomes necessary. It has been shown that some beneficial effects of CR depend on an increase in NAD+ levels. In fact, interventions aiming to raise NAD+ levels, such as supplementation with nicotinamide riboside (NR), a vitamin B3 analogue, have been shown to prevent age-associated metabolic decline, increase oxidative metabolism and promote longevity in mice and worms, which made this compound very promising to target age-related diseases. Unexpectedly though, we observed no increase in C. elegans lifespan using NR at the standard conditions found in the literature. We performed the experiments altering multiple experimental conditions, like using live or dead bacteria, adding FUdR (a mitosis inhibitor) or not, passing worms to new plates or keeping them in the same plate throughout their lifespan, changing the timing of the treatment, testing worms of different genetic backgrounds, adding NR in the plate or to the bacteria and even changing the NR supplier. In none of these conditions could we see a consistent increase in worms¿ lifespan. In fact, in some replicates we even saw a decrease in worm lifespan. Similarly, neither hsp-6::GFP nor sod-3::GFP reporters were activated upon NR treatment, opposite to what has been shown. Finally, in our hands NR at 500 µM could neither prevent age-related mobility decline nor increase genes coding for enzymes controlling key metabolic pathways (TCA cycle (cts-1), glycolysis (hxk-1), gluconeogenesis (pyc-1)), as assessed by RT-qPCR. Together, these data suggest that NR effects in worm lifespan and metabolism might be less robust than previously anticipatedMestradoGenética Animal e EvoluçãoMestre em Genética e Biologia MolecularFAPESP2017/08829-5CAPES[s.n.]Mori, Marcelo Alves, 1980-Geraldo, Murilo VieiraCunha, Fernanda Marques daUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTonon-da-Silva, Guilherme, 1991-20202020-02-28T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (56 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638794TONON-DA-SILVA, Guilherme. Ribosídeo de nicotinamida (NR), uma molécula doadora de NAD+, falha em ativar o metabolismo e retardar o envelhecimento em "Caenorhabditis elegans". 2020. 1 recurso online (56 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1638794. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1128746Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-06-01T19:15:37Zoai::1128746Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-06-01T19:15:37Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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