O estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptina

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Monteiro, Lauar de Brito, 1994-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/4375
Resumo: Orientador: Pedro Manoel Mendes de Moraes Vieira
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spelling O estudo da modulação metabólica de macrófagos pela leptinaThe study of the metabolic modulation of macrophages by leptinLeptinaMacrófagosSerina-treonina quinases TORObesidadeMetabolismoImunidadeLeptinMacrophagesTOR serine threonine kinasesObesityMetabolismImmunityOrientador: Pedro Manoel Mendes de Moraes VieiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: A obesidade é hoje considerada um dos principais fatores de risco para diversas comorbidades, como diabetes do tipo 2, autoimunidades e doenças cardiovasculares. O tecido adiposo conta com a presença de uma população de macrófagos residentes responsáveis pela manutenção desse tecido, que podem ser do tipo pró-inflamatório (M1-like) ou de reparo (M2-like). Na obesidade, o número de macrófagos M1-like aumenta em proporção aos macrófagos M2-like, devido ao estado de inflamação subclínica crônica dos indivíduos. A leptina é uma adipocina produzida pelo tecido adiposo que possui função do controle da ingestão alimentar, levando à saciedade. Nossa hipótese contemplava a ideia de que a hiperleptinemia presente em indivíduos obesos poderia induzir um perfil pró-inflamatório em macrófagos residentes do tecido adiposo. Nesse estudo, nós mostramos que a leptina potencializa a ação do LPS em macrófagos, intensificando a produção de citocinas, as taxas glicolíticas e alterações funcionais e morfológicas nas mitocôndrias. Observamos que o efeito pró-inflamatório da leptina depende da ativação de mTOR. O tratamento com rapamicina – um inibidor de mTOR – reverteu os efeitos da leptina na produção de citocinas e, utilizando o sistema CreLox para gerar camundongos com deficiência específica de mTORC1 (Raptor-/-) e mTORC2 (Rictor-/-) em macrófagos, observamos que mTORC2 é necessário para os efeitos da leptina em macrófagos. Além disso, quando macrófagos foram estimulados com IL-4 para um perfil de reparo (M2-like), a leptina também potencializou os efeitos da IL-4, levando ao aumento do consumo de oxigênio e expressão de marcadores clássicos de macrófagos de reparo (Il10, Ym1, Fizz1, Mgl1/2, Mrc1 e Arg1). Macrófagos residentes expressam o receptor de leptina em níveis diferentes, e essa expressão não sofre alterações durante a obesidade. In vivo, a hiperleptinemia causada por obesidade induzida por dieta gera um aumento na resposta inflamatória por macrófagos. A deleção do receptor de leptina e, consequentemente, da sinalização de leptina em células mielóides (ObR-/-) é suficiente para melhorar o quadro de resistência à insulina em camundongos obesos e diminuir a produção de citocinas inflamatórias por macrófagos peritoneais. Nossos resultados indicam que a leptina regula a função imune de macrófagos e contribui para o desenvolvimento de resistência à insulina. Nós sugerimos que intervenções específicas em moduladores downstream da sinalização de leptina podem representar novos alvos terapêuticos para a obesidadeAbstract: Obesity is now considered one of the main risk factors for several comorbidities, such as type 2 diabetes, autoimmunities and cardiovascular diseases. There is a population of resident macrophages in the adipose tissue responsible for the maintenance of this tissue, which can act in pro-inflammatory (M1-like) responses or in tissue repair (M2-like). In obese individuals, the number of M1-like macrophages increases in proportion to M2-like macrophages, due to the state of chronic subclinical inflammation. Leptin is an adipokine secreted by the adipose tissue that has the function of controlling food intake, leading to satiety. Our hypothesis contemplated the idea that the hyperleptinemia present in obese individuals could induce a pro-inflammatory profile in adipose tissue resident macrophages. In this study, we showed that leptin potentiates the action of LPS in macrophages, intensifying the production of cytokines, glycolytic rates and morphological and functional changes in the mitochondria. This pro-inflammatory effect of leptin depends on the activation of mTOR. Treatment with rapamycin - an mTOR inhibitor - reversed the effects of leptin on cytokine production and, using the CreLox system to generate mice with specific deficiency of mTORC1 (Raptor-/-) and mTORC2 (Rictor-/-) in macrophages, we observed that mTORC2 is necessary for leptin-mediated effects in macrophages. In addition, when macrophages were stimulated with IL-4 for the induction of a repair profile (M2-like), leptin also potentiated the effects of IL-4, leading to increased oxygen consumption and expression of classic M2-like macrophage markers (Il10, Ym1, Fizz1, Mgl1/2, Mrc1 and Arg1). Resident macrophages express the leptin receptor at different levels, and this expression is not modified by obesity. In vivo, hyperleptinemia caused by diet-induced obesity generates an increase in the inflammatory response by macrophages. The deletion of leptin receptor and subsequently of leptin signaling in myeloid cells (ObR-/-) is sufficient to improve insulin resistance in obese mice and decrease the production of inflammatory cytokines by peritoneal macrophages. Our results indicate that leptin regulates the immune function of macrophages and contributes to the development of insulin resistance. We suggest that specific interventions in modulators downstream of leptin signaling may represent new therapeutic targets for obesityDoutoradoImunologiaDoutora em Genética e Biologia MolecularFAPESP2016/23328-0[s.n.]Vieira, Pedro Manoel Mendes de Moraes, 1980-Oliveira, Vinicius de AndradeMagalhães, Kelly GraceMori, Marcelo AlvesBortoluci, Karina RamalhoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). 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