Avaliação longitudinal de neurometabólitos na substância branca e sua associação com manifestações neuropsiquiátricas e citocinas Th1 e Th2 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Frittoli, Renan Bazuco, 1992-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2616
Resumo: Orientador: Simone Appenzeller
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A espectroscopia de prótons por ressonância magnética (¹H-MRS) apresentou-se como uma importante ferramenta não invasiva para quantificar metabólitos cerebrais, auxiliando na investigação diagnóstica de pacientes com LES neuropsiquiátrico (LESNP). Objetivo: Determinar, longitudinalmente, as alterações de metabólitos em substância branca no LES e determinar se existe uma relação entre as concentrações dos neurometabólitos com as manifestações neuropsiquiátricas, achados laboratoriais, tratamento medicamentoso e citocinas Th1 e Th2. Métodos: Foram incluídos pacientes consecutivos que apresentaram quatro ou mais critérios classificatórios para LES acompanhados no ambulatório de reumatologia (N=82) e reumatologia pediátrica da UNICAMP (N=78) e 100 controles saudáveis. Não observou-se diferença estatística entre os grupos LESj e LESa para as variáveis incluídas, portanto, considerou-se conveniente agrupa-los em um único grupo denominado genericamente de LES (N=160). Foram realizados três exames de ¹H-MRS e três coletas de sangue (intervalo mínimo de 6 meses) dos pacientes e controles. Realizou-se o exame de 1H-MRS multivoxel na substância branca e quantificou-se a concentração de N-acetil-aspartato (NAA), glutamato e glutamina (Glx), Creatina (Cr), Mio-inositol (mI) e Colina (Cho). Os níveis sanguíneos de citocinas Th1 (IL-12, INF-?, TNF-?) e Th2 (IL-4, IL-6, IL-10) foram dosados através de método imunoenzimático. A avaliação clínica e neurológica dos pacientes foi realizada de acordo com os critérios propostos pelo Colégio Americano de Reumatologia (CAR). A atividade da doença foi verificada através do Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI), enquanto que o dano cumulativo foi verificado através do Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC/ACR-DI). Avaliações laboratoriais e medicamentosas foram obtidas através da revisão criteriosa dos prontuários clínicos. A análise estatística foi realizada no software SPSS® 25 e considerou-se p<0,05 como estatisticamente significativo. Resultados: Incluiu-se 147 pacientes com LES, sendo 133 (90,4%) do sexo feminino, com média de idade de 31 anos (DP±14,7) e tempo de doença de 8 anos (DP±7,3). O grupo dos controles foi constituído por 80 voluntários (70 mulheres) com média de idade de 29 anos (DP±9,3). Através do teste de Friedman observou-se uma diminuição significativa na pontuação de SLEDAI dos pacientes ao longo do tempo (p=0,018). As manifestações neuropsiquiátricas mais frequentemente observadas foram cefaleia, comprometimento cognitivo e sintomas de ansiedade e depressão, enquanto que o medicamento mais frequentemente utilizado foi o corticosteroide. Observou-se que a razão NAA/Cr permaneceu significativamente diminuída nos pacientes quando comparada aos controles e que esteve associada com a presença de danos cumulativos (p=0,029), convulsão (p=0,048) e psicose (p=0,027), além de apresentar uma correlação inversa com dose de corticosteroide, níveis de IL-6 (rs= -0,25, p=0,017) e de INF-? (rs= -0,26 p=0,012). Verificou-se que a razão Cho/Cr apresentou um aumento significativo nos pacientes com LESNP, estando associada com cefaleia (p=0,005), comprometimento cognitivo (p=0,04), sintomas de depressão (p=0,019), idade do paciente (rs=0,16; p=0,048), tempo de doença (rs=0,19; p=0,021) e com o anticorpo anticardiolipina nos três tempos de análise. Constatou-se que apenas a IL-6 e a IL-10 permaneceram significativamente aumentadas nos pacientes lúpicos quando comparadas aos controles. Conclusão: A diminuição da razão NAA/Cr foi mais frequententemente observada em pacientes com LES e apresentou associação com a presença de danos cumulativos, convulsão, psicose e esteve inversamente correlacionada com dose de corticosteroide, IL-6 e INF-?. A razão Cho/Cr foi maior em pacientes com manifestações neuropsiquiátricas e esteve associada com depressão, cefaleia, comprometimento cognitivo, tempo de doença e anticardiolipina. Níveis séricos das citocinas IL-6 e IL-10 estiveram aumentadas nos pacientes quando comparada aos controles. Os neurometabólitos NAA e Cho podem ser utilizados como biomarcadores de LESNPAbstract: Introduction: Neuropsychiatric impairment is considered a determinant manifestation of mortality and morbidity in patients with systemic lupus erythematosus (SLE), including adult-onset SLE (aSLE) and childhood-onset SLE (cSLE). Proton magnetic resonance spectroscopy (¹H-MRS) proved to be an important non-invasive method to quantify neuronal damage, assisting in the diagnostic investigation of patients with neuropsychiatric SLE (NPSLE). Objective: To determine, longitudinally, metabolite changes in white matter in SLE and to determine the relationship between the concentrations of neurometabolites with neuropsychiatric manifestations, laboratory findings, drug treatment and Th1 and Th2 cytokines. Methods: Consecutive individuals with at least four classification criteria for SLE followed at the UNICAMP rheumatology unit (N=82) and pediatric rheumatology unit (N=78) and 100 healthy controls were included. There was no statistical difference between cSLE and aSLE groups for any of the variables included, therefore, it was considered convenient to group them into a single group generically called SLE (N=160). Three 1H-MRS exams and three blood samples (minimum interval of 6 months) from SLE patients and controls were performed. The 1H-MRS multivoxel was performed on the white matter and it was quantified the concentration of N-acetyl-aspartate (NAA), Creatine (Cr), Myo-inositol (mI), Choline (Cho), glutamate and glutamine (Glx). The serum levels of Th1 (IL-12, INF-?, TNF-?) and Th2 (IL-4, IL-6, IL-10) cytokines were measured using an enzyme immunoassay method. The clinical and neurological assessment of patients was assessed according to classification criteria established by the American College of Rheumatology (ACR). Disease activity was assessed using the Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index (SLEDAI) and cumulative damage using the Systemic Lupus International Collaborating Clinics (SLICC/ACR-DI). Laboratory and therapeutic evaluations were obtained using a careful review of clinical data. Statistical analysis was performed using the SPSS® 25 software and p <0.05 was considered to be significant. Results: 147 patients with SLE were included, 133 (90.4%) were female, with a mean age of 31 years (SD ±14.7) and disease duration of 8 years (SD ± 7.3). The control group consisted of 80 individuals (70 women) with a mean age of 29 years (SD±9.3). Through the Friedman test, a significant decrease in the SLEDAI score of patients was observed over time (p=0.018). The most frequently neuropsychiatric manifestations were headache, cognitive impairment and symptoms of depression and anxiety and the most used medication was corticosteroid. It was observed that the NAA/Cr ratio remained significantly reduced in patients when compared to controls and was associated with the presence of cumulative damage (p=0.029), seizure (p=0.048) and psychosis (p=0.027), in addition to presenting an inverse correlation with corticosteroid dose, levels of IL-6 (rs=-0.25, p=0.017) and INF-? (rs=-0.26 p=0,012). It was found that the Cho/Cr ratio showed a significant increase in patients with neuropsychiatric damage, being associated with headache (p=0.005), cognitive disorder (p=0.04), symptoms of depression (p=0.019), age of patient (rs=0.16; p=0.048), duration of illness (rs=0.19; p=0.021) and with the anticardiolipin antibody in the three analysis times. It was found that only IL-6 and IL-10 remained significantly increased in patients when compared to controls. Conclusion: The decrease in the NAA/Cr was more frequent in SLE patients and was associated with the presence of cumulative damage, seizure, psychosis and inversely correlated with corticosteroid dose, IL-6 and INF-?. The Cho/Cr ratio was higher in patients with neuropsychiatric manifestations and was associated with depression, headache, cognitive disorder, duration of illness and the presence of anticardiolipin. Serum levels of cytokines IL-6 and IL-10 presented increased in patients when compared to controls. The neurometabolites NAA and Cho can be used as biomarkers of NPSLEDoutoradoFisiopatologia MédicaDoutor em CiênciasFAPESP2019/06632-5[s.n.]Appenzeller, Simone, 1974-Franca Junior, Marcondes CavalcanteReis, FabianoSztajnbok, Flávio RobertoLen, Cláudio ArnaldoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFrittoli, Renan Bazuco, 1992-20212021-11-19T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (126 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2616FRITTOLI, Renan Bazuco. Avaliação longitudinal de neurometabólitos na substância branca e sua associação com manifestações neuropsiquiátricas e citocinas Th1 e Th2 em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. 2021. 1 recurso online (126 p.) 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