Complexos metálicos de Ag(I) e Pt(II) com aminoadamantanos : síntese, caracterização estrutural e investigação de suas atividades antibacterianas e antivirais
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Data de Publicação: | 2021 |
Tipo de documento: | Tese |
Idioma: | por |
Título da fonte: | Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) |
Texto Completo: | https://hdl.handle.net/20.500.12733/2891 |
Resumo: | Orientador: Pedro Paulo Corbi |
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Complexos metálicos de Ag(I) e Pt(II) com aminoadamantanos : síntese, caracterização estrutural e investigação de suas atividades antibacterianas e antiviraisMetal complexes of Ag(I) and Pt(II) with aminoadamantanes : synthesis, structural characterization and evaluation of their antibacterial and antiviral activitiesComplexos metálicosAtividade antimicrobianaMetalofármacosMetal complexesAntimicrobial activityMetallodrugsOrientador: Pedro Paulo CorbiTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Doenças infecciosas chamam a atenção devido aos dados alarmantes de propagação e mortalidade. Em meados do século XX, os avanços na área da saúde possibilitaram a descoberta de diversos fármacos antimicrobianos que deram à população maior expectativa de vida. Entretanto, o uso indiscriminado desses medicamentos levou ao surgimento de microrganismos multirresistentes, tornando a busca por novos fármacos uma área de pesquisa crescente e de extrema importância. Dentro deste contexto, complexos metálicos de prata(I) e platina(II) com os ligantes bioativos amantadina (atd), rimantadina (rtd) e memantina (mtn) foram sintetizados, caracterizados e avaliados como potenciais fármacos antibacterianos e antivirais. As análises químicas e espectroscópicas revelaram a fórmula de coordenação [Ag(ligante)2]NO3 para os complexos de Ag(I) e [PtCl2(ligante)(dmso)] para os complexos de Pt(II), nos quais o ligante pode ser atd, rtd ou mtn. As estruturas cristalinas dos complexos foram determinadas por difração de raios-X de monocristal. No caso dos complexos de prata, as moleculas do ligante se coordenam pelo nitrogênio do grupo amino ao metal, formando geometrias lineares com número de coordenação (NC) igual a 2. Já no caso dos complexos de Pt(II), os estudos por difração de raios X evidenciaram a formação de complexos quadrados, nos quais uma única molécula do aminoadamantano está coordenada ao metal. A esfera de coordenação é completada por uma molécula de dmso e dois cloretos. Estudos teóricos dos complexos e ligantes foram realizados e combinados com os dados experimentais para apoiar as características estruturais dos compostos sintetizados. Os ensaios de atividade antibacteriana in vitro dos compostos mostraram que a amantadina não é ativa sobre as cepas testadas, enquanto a rimantadina e a memantina mostraram uma baixa atividade contra Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Pseudomonas aeruginosa. Por outro lado, os complexos de Ag(I) tiveram uma atividade antibacteriana pronunciada sobre as mesmas cepas com valores de concentração inibitória mínima (CIM) na faixa micromolar, enquanto os complexos de platina mostraram-se mais ativos sobre as bactérias Gram-positivas do que as Gram-negativas, sendo o complexo de platina(II) com memantina (Pt-mtn) o mais ativo. Ensaios biofísicos baseados em espectroscopia de fluorescência indicaram que os complexos de prata(I) e platina(II) interagem fracamente com a albumina de soro bovino, enquanto experimentos de ligação competitiva por espectroscopia de fluorescência e dicroísmo circular revelaram que os compostos de Ag(I) interagem com o DNA por interações não covalentes e os complexos de Pt(II) interagem com o DNA por ligações covalentes. Os complexos de prata apresentaram também potencial in vitro para inibição do crescimento do Mycobacterium tuberculosis. Por fim, os aminoadamantanos e seus complexos de prata apresentaram atividade sobre o vírus Chikungunya (CHIKV), causador da Febre Chikungunya que é uma doença sem nenhum medicamento específico descrito na literatura médica. De maneira surpreendente, o cloridrato de memantina (mtnH), que é utilizado atualmente na clínica médica na terapia do Alzheimer, apresentou um percentual inédito de 72,7% para inibição in vitro da infecção por CHIKV. Tal resultado mostra o potencial de reposicionamento do mtnH para o tratamento desta enfermidadeAbstract: Infectious diseases draw attention due to alarming data on spread and mortality. In the mid-twentieth century, advances in the area of health led to the development of novel antimicrobial drugs that extended people's life expectancy. However, the indiscriminate use of these drugs has led to the emergence of multiresistant microorganisms, making the search for new drugs a extremely important area of research. In this context, metal complexes of silver(I) and platinum(II) with amantadine (atd), rimantadine (rtd) and memantine (mtn) were synthesized and characterized. The chemical and spectroscopic analyses revealed the coordination formula [Ag(ligand)2]NO3 for the Ag(I) complexes and [PtCl2(ligand)(dmso)] for the Pt(II) complexes, in which the ligand can be atd, rtd or mtn. The crystal structures of the complexes were determined by single crystal X-ray diffraction. In the case of silver complexes, the ligand molecules are coordinated by nitrogen from the amino group to the metal, forming linear geometries with coordination number (CN) equal to 2. In the case of Pt(II) complexes, the studies by X-ray diffraction showed the formation of square complexes, in which a single molecule of aminoadamantane is coordinated to the metal by its nitrogen atom. The coordination sphere is completed by a dmso molecule and two chlorides. Theoretical studies of complexes and ligands were also performed and combined with the experimental data to support the structural features of the synthesized compounds. The in vitro antibacterial activity assays of the compounds showed that amantadine is not active over the tested strains while rimantadine and memantine showed low activity against Staphylococcus aureus, Escherichia coli and Pseudomonas aeruginosa. On the other hand, the Ag(I) complexes had a pronounced antibacterial activity over the same strains with minimum inhibitory concentration (MIC) values in the micromolar range, while platinum complexes showed to be more active over Gram-positive bacteria than the Gram-negative ones. The platinum(II) memantine complex (Pt-mtn) was shown to be the most active one. Biophysical assays based on fluorescence spectroscopy indicated that silver(I) and platinum(II) complexes interact weakly with bovine serum albumin, while competitive binding experiments by fluorescence spectroscopy and circular dichroism revealed that Ag(I) compounds interact with DNA by non-covalent interactions and Pt(II) complexes by covalent ones. The silver complexes showed in vitro potential for inhibiting the growth of Mycobacterium tuberculosis. Finally, the aminoadamantanes and the silver complexes showed activity against the Chikungunya virus (CHIKV) that causes Chikungunya Fever, which is a disease without any specific medication described in the medical literature. Surprisingly, memantine hydrochloride (mtnH), which is currently used in clinical medicine for Alzheimer's therapy, presented an unprecedented percentage of 72.7% for in vitro inhibition of CHIKV infection. This result shows the potential for repositioning mtnH for the treatment of this infectious diseaseDoutoradoQuímica InorgânicaDoutora em CiênciasCNPQ164658/2018-01CAPES001[s.n.]Corbi, Pedro Paulo, 1974-Mazali, Italo OdoneSousa Filho, Paulo Cesar deJardim, Ana Carolina GomesCuin, AlexandreUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASPereira, Anna Karla dos Santos, 1992-20212021-12-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (105 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2891PEREIRA, Anna Karla dos Santos. Complexos metálicos de Ag(I) e Pt(II) com aminoadamantanos: síntese, caracterização estrutural e investigação de suas atividades antibacterianas e antivirais. 2021. 1 recurso online (105 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2891. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1236434Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-02-21T16:03:27Zoai::1236434Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-02-21T16:03:27Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false |
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