Caracterização da transmissão do sinal da insulina e da leptina em hipotalamo de roedores durante a anorexia induzida pelo cancer

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Ropelle, Eduardo Rochete, 1976-
Data de Publicação: 2010
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611406
Resumo: Orientador: Jose Barreto Campello Carvalheira
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spelling Caracterização da transmissão do sinal da insulina e da leptina em hipotalamo de roedores durante a anorexia induzida pelo cancerCharacterization of insulin and leptin signaling in the hypothalamus of rodents during cancer induced anorexiaInsulinaLeptinaAnorexiaCâncerInsulinLeptinAnorexiaHypothalamusOrientador: Jose Barreto Campello CarvalheiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciencias MedicasResumo: A síndrome anorexia-caquexia é observada em cerca de 80% dos pacientes com câncer em estágio avançado e contribui diretamente para o aumento da morbidade e mortalidade desses pacientes. Postula-se que a patogênese da anorexia do câncer seja mediada por persistentes sinais anorexigênicos no hipotálamo, contribuindo com a redução da ingestão alimentar e do peso corporal. No presente estudo, demonstramos que as vias anorexigênicas mediadas pela insulina e pela leptina no hipotálamo estão hipersensíveis durante a anorexia induzida por tumor em roedores. Identificamos que a expressão proteína tirosina fosfatase 1B (PTP1B), proteína que modula negativamente a via de transmissão do sinal da insulina e da leptina, está significativamente reduzida no tecido hipotalâmico em diferentes modelos de anorexia induzida pelo câncer, contribuindo assim para o aumento dos sinais anorexigênicos mediados principalmente pela STAT-3. Evidenciamos que mediadores pró-inflamatórios clássicos, como a IL-1 b e o TNF-a, participam do controle da expressão e atividade da PTP1B em neurônios. Demonstramos que a infusão central do anticorpo anti-IL-1 b ou do inibidor específico do TNF-a, o Infliximab, restaurou a atividade da PTP1B, reduzindo a sensibilidade à insulina e à leptina, aumentando a ingestão alimentar, peso corporal e a sobrevida em animais com tumor. Inversamente, as injeções do recombinante da IL-1 b ou do TNF-a diretamente no terceiro ventrículo hipotalâmico foram capazes de suprimir a expressão PTP1B neuronal e aumentar a sensibilidade à insulina e à leptina em animais controle. Finalmente, a redução seletiva da expressão da PTP1B em áreas em torno do terceiro ventrículo hipotalâmico através do uso do oligonucleotídeo antisense contra a PTP1B (PTP1B ASO), provocou anorexia, perda de peso corporal severa e morte em ratos controle e ainda inibiu os efeitos do anticorpo anti-IL-1 b e do Infliximab em ratos com anorexia. Coletivamente, estes dados mostram que a PTP1B hipotalâmica é proteína chave para o controle da ingestão alimentar e do peso corporal em roedores e representa um potencial avo terapêutico para o tratamento da anorexia induzida pelo câncerAbstract: The anorexia-cachexia syndrome is observed in 80% of patients with advanced cancer and contributes directly to increased morbidity and mortality of these patients. It is postulated that the pathogenesis of cancer anorexia is mediated by persistent anorexigenic signs in the hypothalamus, contributing to the reduction of food intake and body weight. In this study, we demonstrated that the anorexigenic pathways mediated by insulin and leptin in the hypothalamus are hypersensitive during tumor-induced anorexia in rodents. We found that the expression protein tyrosine phosphatase 1B (PTP1B), a protein that negatively modulates the route of signal transmission of insulin and leptin, is significantly reduced in the hypothalamic tissue in different models of cancer-induced anorexia, contributing to the increase in anorexigenic signals mediated by STAT-3. We showed that classical pro-inflammatory cytokines, such IL-1b and TNF-a modulate PTP1B activity in neurons. We have shown that central infusion of, anti-IL-1b antibody or specific inhibitor of TNF-a, Infliximab, restored the PTP1B activity, reducing insulin and leptin sensitivity, increasing food intake, body weight and survival in tumor-bearing animals. Conversely, intracerebroventricular injections of recombinant IL-1b or TNF-a were able to suppress the PTP1B expression and increase the central insulin and leptin sensitivity in control animals. Finally, the selective reduction of PTP1B expression in areas around the third ventricle of the hypothalamus using the antisense oligonucleotide against PTP1B (PTP1B ASO), evoked anorexia, severe weight loss and death in control rats, in addition, PTP1B ASO blunted the effects of anti-IL-1b antibody or Infliximab in anorectic rats. Collectively, these data show that the hypothalamic PTP1B is key protein in the control of food intake and body weight in rodents and presents an attractive opportunity for the treatment of cancer-induced anorexiaDoutoradoMedicina ExperimentalDoutor em Fisiopatologia Médica[s.n.]Carvalheira, José Barreto Campello, 1971-Branco, Luiz Guilherme SiqueiraBoschero, Antonio CarlosBordin, SilvanaAnhê, Gabriel ForatoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASRopelle, Eduardo Rochete, 1976-20102010-05-03T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf109 p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611406ROPELLE, Eduardo Rochete. Caracterização da transmissão do sinal da insulina e da leptina em hipotalamo de roedores durante a anorexia induzida pelo cancer. 2010. 109 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas. 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