Imunomodulação intravesical com Salmonella enterica e violaceína para o tratamento do câncer de bexiga urinária não músculo (CBNMI)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Tibo, Luiz Henrique Soares, 1985-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641045
Resumo: Orientador: Marcelo Brocchi
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spelling Imunomodulação intravesical com Salmonella enterica e violaceína para o tratamento do câncer de bexiga urinária não músculo (CBNMI)Intravesical immunomodulation with Salmonella enterica and violacein for treatment of non muscle invasive urinary bladder câncer (NMIBC)Neoplasias da bexigaImunoterapiaAtividade antitumoralViolaceinaSalmonellaBladder neoplasmsImmunotherapyAntitumor activityViolaceinSalmonellaOrientador: Marcelo BrocchiTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Diversos fatores ambientais e biológicos são responsáveis pelos altos índices de câncer de bexiga urinária. O tratamento com Bacillus Calmette-Guérin (BCG) é, atualmente, a forma mais eficaz de imunoterapia intravesical para evitar a recorrência e a progressão do câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo (CBNMI). Porém, 90% dos pacientes tratados com BCG apresentam efeitos colaterais, que podem ser locais e/ou sistêmicos e variam de leves irritações do trato urinário até sepse e óbito. Além disto, há recorrência tumoral em até 31% dos casos. Diante disto, há o interesse no desenvolvimento de novas alternativas de tratamento antitumoral baseadas no uso de bactérias vivas atenuadas e de seus produtos purificados. Neste estudo, um mutante de Salmonella enterica foi avaliado na terapia contra o câncer de bexiga, por apresentar atenuação da virulência em modelo murino e por apresentar potencial imunomodulatório. Ao mesmo tempo, foi avaliada a violaceína, um pigmento produzido por algumas bactérias Gram negativas, que, dentre outras características, apresenta potencial terapêutico contra o câncer. Assim, o objetivo desse estudo foi avaliar se Salmonella enterica atenuada pode coabitar com a microbiota vesical in vivo estimulando respostas inflamatórias dentro dos tumores com e sem a associação com violaceína. Para avaliar a atividade antitumoral destes tratamentos, foram realizados ensaios em modelo murino de câncer de bexiga e em cultivo de células de bexiga humana. O tratamento combinado de S. enterica atenuada e violaceína foi eficiente na inibição do desenvolvimento tumoral e também na ativação do sistema imune inato dos camundongos tratados. Os resultados demonstram a viabilidade do uso de S. enterica atenuada e da violaceína no tratamento alternativo para o câncer de bexiga não músculo invasivo em modelo murino. Em perspectiva, a manipulação genética de microrganismos, associada à uma caracterização do mecanismo de ação da violaceína em tumores, pode possibilitar o desenvolvimento de uma opção terapêutica com menores efeitos colaterais, melhor reparo tecidual e menores chances de recidiva do que as terapias atuais.Abstract: Several environmental and biological factors are responsible for the high rates of urinary bladder cancer. Nowadays, the treatment with Bacillus Calmette-Guérin (BCG) is the most effective form of intravesical immunotherapy to prevent recurrence and progression of non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC). However, 90% of patients treated with BCG have side effects, which may be local and/or systemic and range from mild urinary tract irritations to sepsis and death. In addition, there is tumor recurrence in up to 31% of the cases. In view of this, there is interest in the development of new antitumor treatment alternatives based on the use of live attenuated bacteria and their purified products. In this study, a mutant strain of Salmonella enterica was evaluated in the therapy against bladder cancer, because of its attenuated virulence profile in murine model and based on its immunomodulatory potential. At the same time, violacein, a pigment produced by some Gram-negative bacteria, was evaluated regarding its therapeutic potential against cancer, as confirmed in other studies. Thus, the objective of this study was to evaluate whether attenuated Salmonella enterica can cohabit with the vesical microbiota in vivo stimulating inflammatory responses within the tumors with or without the association with violacein. To evaluate the antitumor activity of these treatments, murine bladder cancer model and human bladder cells culture assays were performed. The combined treatment of attenuated S. enterica and violacein was efficient in inhibiting the tumor development and also in the activation of the innate immune system of the treated mice. The results demonstrate the viability of the attenuated S. enterica and violacein use in an alternative treatment for murine non-muscle invasive bladder cancer. In perspective, the genetic manipulation of microorganisms, associated to a characterization of the violacein mechanism of action in tumors, may allow the development of a therapeutic option with lower side effects, better tissue repair and less chance of recurrence than current therapies.DoutoradoGenética de MicroorganismosDoutor em Genética e Biologia MolecularCAPES001CNPQ170567/2017-6[s.n.]Brocchi, Marcelo, 1967-Werneck, Claudio ChrysostomoCunha, Anderson Ferreira daYunes, José AndrésNakazato, GersonUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTibo, Luiz Henrique Soares, 1985-20192019-08-30T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online ( 89 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641045TIBO, Luiz Henrique Soares. Imunomodulação intravesical com Salmonella enterica e violaceína para o tratamento do câncer de bexiga urinária não músculo (CBNMI). 2019. 1 recurso online ( 89 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641045. 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