Papel da via de sinalização mTOR ("mammalian target of rapamycin") no mecanismo de ação da cloroquina sobre células dendríticas : The role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling in the mechanism of chloroquine on dendritic cells

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Bonfanti, Amanda Pires, 1993-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634962
Resumo: Orientadores: Liana Maria Cardoso Verinaud, Rodolfo Thomé
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spelling Papel da via de sinalização mTOR ("mammalian target of rapamycin") no mecanismo de ação da cloroquina sobre células dendríticas : The role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling in the mechanism of chloroquine on dendritic cellsThe role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling in the mechanism of chloroquine on dendritic cellsCloroquinaSerina-treonina quinases TOREncefalomielite autoimune experimentalCélulas dendríticas;Dendritic cellsChloroquineTOR serine threonine kinasesEncephalomyelitis, Autoimmune, ExperimentalOrientadores: Liana Maria Cardoso Verinaud, Rodolfo ThoméDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: Células dendríticas (DCs) são células apresentadoras de antígenos com a capacidade de direcionar a resposta imune tanto para um contexto inflamatório como para um contexto anti-inflamatório dependendo de seu estado de maturação e/ou ativação. DCs imaturas são caracterizadas pela baixa expressão de moléculas de classe II do Complexo Maior de Histocompatibilidade (MHC-II) e moléculas coestimulatórias, como CD80 e CD86, e quando em contato com linfócitos T naïve estimulam sua diferenciação em células regulatórias. Por este motivo são também chamadas de DCs tolerogênicas. Já DCs maduras, por sua vez, expressam elevados níveis de MHC-II, CD80 e CD86, e induzem a geração de células T efetoras. Resultados anteriores do nosso grupo mostraram que o fármaco Cloroquina, mais conhecido por ser usado no tratamento da malária, possui efeitos tolerogênicos sobre as funções das DCs. Embora um número crescente de estudos tenha buscado avaliar o potencial terapêutico de geração e transferência de DCs tolerogênicas, pouco se conhece a respeito das vias de sinalização envolvidas em sua atividade supressora. Recentemente, foi verificado que a via de controle metabólico denominada mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) desempenha importante papel na gênese de DCs tolerogênicas. Nesse contexto, o presente projeto tem o objetivo de avaliar a influência da via de sinalização mTOR sobre a atividade de Células Dendríticas tolerogências. Resultados apresentados nesta dissertação mostraram que a via de sinalização mTOR participa do mecanismo de ação da CQ sobre DCs uma vez que sua fosforilação se apresenta aumentada após o tratamento com este fármaco. Além disso, os efeitos moduladores da cloroquina sobre as DCs, visto por sua capacidade de inibir o completo amadurecendo destas células mesmo após um estímulo microbiano, foi revertido quando um inibidor da via mTOR foi adicionado na cultura. Embora parcial, este efeito inibidor foi demonstrado pela manutenção da morfologia das DCs após o estímulo, pela diminuição da expressão de moléculas apresentadoras de antígeno e de moléculas coestimulatórias, pela reduzida capacidade destas células de induzirem proliferação de linfócitos T e, ainda, por sua capacidade de induzir diferenciação de linfócitos T com perfil regulador. Em conjunto, estes resultados são sugestivos de um perfil tolerogênico das DCs. A via mTOR, entretanto, parece não estar envolvida no efeito da CQ sobre o perfil de liberação de citocinas inflamatórias e anti-inflamatórias pelas DCs. Em adição, o bloqueio da via mTOR inibiu a eficácia terapêutica das DCs tolerogênicas sobre o Sistema Nervoso Central de camundongos C57BL/6 portadores de Encefalomielite Autoimune Experimental, um modelo experimental da esclerose múltipla, quando estas células foram, adotivamente, transferidas para os animais. Estes dados sugerem fortemente a participação desta via de sinalização na indução de DCs com perfil tolerogênico e a manutenção de seu efeito mesmo após a transferência destas células para um sistema in vivo. Embora os efeitos da inibição da via mTOR tenham sido parciais, indicando a participação de outras vias de sinalização intracelular na indução do perfil tolerogênico das DCs, os resultados observados neste trabalho posicionam a via de sinalização celular mTOR como um dos mecanismos envolvidos na indução de tolerância imunológicaAbstract: Dendritic cells (DCs) are antigen-presenting cells capable of directing the immune response both to an context inflammatory and to an anti-inflammatory depending on their state of maturation and / or activation. Immature DCs are characterized by the low expression of Class II molecules of the Major Histocompatibility Complex (MHC-II) and costimulatory molecules, such as CD80 and CD86, and when in contact with naïve T lymphocytes stimulate their differentiation in regulatory cells. For this reason, they are also called tolerogenic dendritic cells. Mature DCs, in turn, express high levels of MHC-II, CD-80 and CD-86, and induce generation of effector T cells. Previous findings from our group showed that the drug Chloroquine (CQ), better known to be used in the treatment of malaria, has tolerogenic effects on the functions of DCs. Although a growing number of studies have sought to assess the therapeutic potential of generation and transfer of tolerogenic DCs, little is known about the signaling pathways involved in their suppressive activity. Recently, the metabolic control pathway named mTOR (mammalian Target Of Rapamycin) was shown to play an important role in the genesis of tolerogenic DCs. In this context, the present project aimed to evaluate the influence of the mTOR signaling pathway on the activity of tolerogenic DCs. Results presented in this dissertation showed that the mTOR signaling pathway participates in the mechanism of action of CQ on DCs since its expression is increased after treatment of DCs with that drug. In addition, the modulating effects of chloroquine on dendritic cells, seen by their ability to inhibit the full maturing of these cells even after a microbial stimulus, was reversed when an inhibitor of the mTOR pathway was added to the culture. Although partial, this inhibitory effect was demonstrated by the maintenance of dendritic cell morphology after stimulation, by the decrease in the expression of antigen-presenting molecules and costimulatory molecules, by the reduced ability of these cells to induce proliferation of T lymphocytes, and by their ability to induce differentiation of T lymphocytes with regulatory profile. Taken together, these results are suggestive of a tolerogenic profile of DCs. The mTOR pathway, however, does not appear to be involved in the effect of CQ on the release profile of inflammatory and anti-inflammatory cytokines by DCs. In addition, blocking the mTOR pathway inhibited the therapeutic efficacy of tolerogenic DCs on the Central Nervous System of C57BL/6 mice bearing Experimental Autoimmune Encephalomyelitis, an experimental model of multiple sclerosis, when these cells were transferred to the animals. These data strongly suggest the participation of this signaling pathway in the induction of DCs with a tolerogenic profile and the maintenance of their effect even after the transfer of these cells to an in vivo system. Although the effects of inhibition of the mTOR pathway have been partial, indicating the participation of other intracellular signaling pathways in inducing the tolerogenic profile of DCs, the results observed in this work position the mTOR cell signaling pathway as one of the mechanisms involved in the induction of immunological toleranceMestradoImunologiaMestra em Genética e Biologia MolecularCAPESCNPQ148543/2016-2[s.n.]Verinaud, Liana Maria Cardoso, 1959-Thomé, Rodolfo, 1987-Bombeiro, André LuisBrito, Vania NietoUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBonfanti, Amanda Pires, 1993-20182018-09-13T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (134 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634962BONFANTI, Amanda Pires. Papel da via de sinalização mTOR ("mammalian target of rapamycin") no mecanismo de ação da cloroquina sobre células dendríticas: The role of mTOR (mammalian target of rapamycin) signaling in the mechanism of chloroquine on dendritic cells. 2018. 1 recurso online (134 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1634962. 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