Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Brito, Jorge Maurício da Silva, 1967-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967
Resumo: Orientador: Nelson Henrique Morgon
id UNICAMP-30_2b083c9c52ac183238d0700911926978
oai_identifier_str oai::1236681
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas"In silico" study of Casopitant, Stavudine, Grazoprevir, Lamivudine, Rimantadine, Remdesivir and Tenofovir against proteases of the pre and post-fusion phases of the COVID-19 virus in human cellsCOVID-19Agentes antiviraisDocking molecularCOVID-19 (Disease)Antiviral agentsMolecular dockingOrientador: Nelson Henrique MorgonDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: O novo coronavírus, identificado como SARS-CoV-2, tem deixado um lastro enorme de mortes no mundo todo, desde dezembro de 2019, período em que foi declarada a pandemia de COVID-19. E de acordo com as autoridades o SARS-CoV-2 é um vírus de alta virulência e patogenicidade sendo transmitido, principalmente, através de gotículas de salivas ou secreções expelidas pela tosse ou espirro. O impacto dessa doença sobre à economia dos países pode ser verificada pelo grande volume de recursos financeiros que já foram mobilizados para atender pessoas infectadas. Contudo, apesar da existência de várias vacinas que possuam como alvo o SARS-CoV-2, pois a função delas é estimular o nosso sistema imunológico para que produza os anticorpos necessários para combater o vírus; por outro lado, a patologia (a doença) ainda continua sem uma solução terapêutica objetiva. Noutras palavras, as vacinas funcionam até o momento em que a patologia não existe, depois disso, é necessário "curar da doença" com medicamentos. Assim, o que nos motivou a fazer a presente pesquisa foi a possibilidade de colaborar para a solução da doença, tentando vislumbrar medicamentos capazes de impedir o progresso da infecção. Por essa razão, fizemos um estudo in silico dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Remdesivir, Rimantadina e Tenofovir com o objetivo de verificar seus potenciais biológicos nas fases de pré e pós-fusão celular do SARS-CoV-2. Todos já possuem eficácia e segurança comprovadas para outras patologias, principalmente, contra os vírus da hepatite B e C, e HIV. Além disso, ambos possuem potencial de inibição contra algumas proteases que o SARS-Cov-2 também usa no processo de infecção, fato que foi considerado na seleção de cada um. Fizemos um docking molecular contra a proteína Spike na conformação fechada (PDB ID: 6VXX) e a enzima conversora de angiotensina 2, ACE-2 (PDB ID: 1R42) que funcionam na fase de pré-fusão do vírus; e contra a proteína Spike na conformação aberta (PDB ID: 6VYB), a protease semelhante a 3-quimiotripsina, 3CLpro (PDB ID: 6LU7) e o RNA polimerase dependente de RNA, RdRp (PDB ID: 6M71), que funcionam na fase de pós-fusão. Os resultados das afinidades de ligação mostram que apenas os antivirais Casopitant, Grazoprevir, Remdesivir e Rimantadina têm atividades potentes contra ambas as fases do ciclo viral, variando de -17,19 a 28,72 kcal/mol (pré-fusão), e de -16,25 a -48,96 kcal/mol (pós-fusão). Além disso, uma HCA das afinidades teóricas aplicada ao conjunto completo dos medicamentos pesquisados mostra que o modo de atuação provável desses quatro medicamentos é muito semelhante, em sendo bem diferente dos demais. Da mesma forma, a HCA mostra que as proteases das fases de pré e pós-fusão são bem distintas, regendo-se por processos metabólicos diferenciados, uma evidência experimental já amplamente comprovada e que autenticou o protocolo e o método usados nesta pesquisa. Os resíduos de interação previstos nos complexos dos quatro antivirais selecionados coincidem com os resíduos de ligação relatados na literatura. E esses resíduos são cruciais na interação da proteína S com o receptor celular ACE-2, dentre eles os resíduos GlyB339, AsnB343, ValB512, ProB426, CysB432, HisA195 e TyrA196 que foram conservados em todos os complexos do SARS-CoV-2. E relacionado à inibição da síntese do RNA viral (RdRp), foram conservados os resíduos LysA621, ArgA553 e AspA623. Enfim, para a fase de pré-fusão, os resultados mostram o poder de bloqueio do encaixe do vírus nas células humanas e de inibição da fusão de membrana, o que, na pior hipótese reduz significativamente a carga viral de contágio e de virions nas células, favorecendo um quadro clínico mais leve. Na pós-fusão, as proteases 3CLpro e RdRp são as responsáveis pela proteólise, replicação e produção de novos vírions; e os resultados foram extremamente robustos para essa fase, conforme as afinidades já citadas, indicando elevado potencial contra a produção de proteínas e automontagem do genoma viral. Os resultados produzidos nesta pesquisa merecem análises in vitro e in vivo, bem como a possibilidade de uso emergencialAbstract: The new coronavirus, identified as SARS-CoV-2, has left a huge burden of death worldwide since December 2019, when the COVID-19 pandemic was declared. And according to authorities, SARS-CoV-2 is a highly virulence and pathogenic virus that is transmitted mainly through spittle droplets or secretions expelled by coughing or sneezing. The impact of this disease on the economy of countries can be verified by the large volume of financial resources that have already been mobilized to care for infected people. However, despite the existence of several vaccines that target SARS-CoV-2, as their function is to stimulate our immune system to produce the antibodies necessary to fight the virus; on the other hand, the pathology (the disease) still remains without an objective therapeutic solution. In other words, vaccines work until the disease does not exist, after which it is necessary to "cure the disease" with medication. Thus, what motivated us to do this research was the possibility of collaborating for the solution of the disease, trying to envision drugs capable of preventing the progress of the infection. For this reason, we carried out an in silico study of the antivirals Casopitant, Stavudine, Grazoprevir, Lamivudine, Remdesivir, Rimantadine and Tenofovir in order to verify their biological potentials in the pre- and post-cellular fusion phases of SARS-CoV-2. All already have proven efficacy and safety for other pathologies, especially against hepatitis B and C viruses, and HIV. Furthermore, both have inhibitory potential against some proteases that SARS-Cov-2 also uses in the infection process, a fact that was considered in the selection of each one. We did a molecular docking against the Spike protein in closed conformation (PDB ID: 6VXX) and the angiotensin 2 converting enzyme, ACE-2 (PDB ID: 1R42) that work in the pre-fusion phase of the virus; and against the open conformation Spike protein (PDB ID: 6VYB), the 3-chymotrypsin-like protease, 3CLpro (PDB ID: 6LU7) and the RNA-dependent RNA polymerase, RdRp (PDB ID: 6M71), which function in phase of post-merger. The results of binding affinities show that only the antivirals Casopitant, Grazoprevir, Remdesivir and Rimantadine have potent activities against both phases of the viral cycle, ranging from -17.19 to 28.72 kcal/mol (pre-fusion), and of -16.25 to -48.96 kcal/mol (post fusion). Furthermore, an HCA of theoretical affinities applied to the complete set of researched drugs shows that the probable mode of action of these four drugs is very similar, being quite different from the others. Likewise, HCA shows that the proteases in the pre- and post-fusion phases are quite distinct, being governed by different metabolic processes, an experimental evidence that has already been widely proven and that authenticated the protocol and method used in this research. The predicted interaction residues in the complexes of the four selected antivirals match the binding residues reported in the literature. And these residues are crucial in the interaction of protein S with the ACE-2 cell receptor, including residues GlyB339, AsnB343, ValB512, ProB426, CysB432, HisA195 and TyrA196 that were conserved in all SARS-CoV-2 complexes. And related to the inhibition of viral RNA synthesis (RdRp), residues LysA621, ArgA553 and AspA623 were conserved. Finally, for the pre-fusion phase, the results show the power to block the snap of the virus in human cells and inhibit membrane fusion, which, in the worst case, significantly reduces the viral load of contagion and virions in the cells , favoring a lighter clinical picture. In post-fusion, 3CLpro and RdRp proteases are responsible for proteolysis, replication and production of new virions; and the results were extremely robust for this phase, according to the affinities already mentioned, indicating a high potential against the production of proteins and self-assembly of the viral genome. The results produced in this research deserve in vitro and in vivo analysis, as well as the possibility of emergency useMestradoFísico-QuímicaMestre em QuímicaCAPES88887.517330/2020-00[s.n.]Morgon, Nelson Henrique, 1964-Souza, Aguinaldo Robinson deVazquez, Pedro Antonio MunizUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASBrito, Jorge Maurício da Silva, 1967-20222022-01-27T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (114 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967BRITO, Jorge Maurício da Silva. Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas. 2022. 1 recurso online (114 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1236681Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-02-25T11:54:15Zoai::1236681Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-02-25T11:54:15Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
"In silico" study of Casopitant, Stavudine, Grazoprevir, Lamivudine, Rimantadine, Remdesivir and Tenofovir against proteases of the pre and post-fusion phases of the COVID-19 virus in human cells
title Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
spellingShingle Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
Brito, Jorge Maurício da Silva, 1967-
COVID-19
Agentes antivirais
Docking molecular
COVID-19 (Disease)
Antiviral agents
Molecular docking
title_short Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
title_full Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
title_fullStr Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
title_full_unstemmed Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
title_sort Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas
author Brito, Jorge Maurício da Silva, 1967-
author_facet Brito, Jorge Maurício da Silva, 1967-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Morgon, Nelson Henrique, 1964-
Souza, Aguinaldo Robinson de
Vazquez, Pedro Antonio Muniz
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de Química
Programa de Pós-Graduação em Química
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Brito, Jorge Maurício da Silva, 1967-
dc.subject.por.fl_str_mv COVID-19
Agentes antivirais
Docking molecular
COVID-19 (Disease)
Antiviral agents
Molecular docking
topic COVID-19
Agentes antivirais
Docking molecular
COVID-19 (Disease)
Antiviral agents
Molecular docking
description Orientador: Nelson Henrique Morgon
publishDate 2022
dc.date.none.fl_str_mv 2022
2022-01-27T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/masterThesis
format masterThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967
BRITO, Jorge Maurício da Silva. Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas. 2022. 1 recurso online (114 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967. Acesso em: 3 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967
identifier_str_mv BRITO, Jorge Maurício da Silva. Estudo "in silico" dos antivirais Casopitant, Estavudina, Grazoprevir, Lamivudina, Rimantadina, Remdesivir e Tenofovir contra as proteases das fases de pré e pós-fusão do vírus da COVID-19 nas células humanas. 2022. 1 recurso online (114 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2967. Acesso em: 3 set. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1236681
Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
1 recurso online (114 p.) : il., digital, arquivo PDF.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809189180048146432

Registros relacionados