Violaceína desliga a sinalização dependente dos receptores tirosina quinases (AXL e EGFR) em células de câncer colorretal (HT29) : Violacein turns off signaling dependent of tyrosine kinase receptors AXL and EGFR) in colorectal cancer cells (HT29)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza, Patrícia Fernandes de, 1993-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2179
Resumo: Orientador: Carmen Veríssima Ferreira Halder
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spelling Violaceína desliga a sinalização dependente dos receptores tirosina quinases (AXL e EGFR) em células de câncer colorretal (HT29) : Violacein turns off signaling dependent of tyrosine kinase receptors AXL and EGFR) in colorectal cancer cells (HT29)Violacein turns off signaling dependent of tyrosine kinase receptors (AXL and EGFR) in colorectal cancer cells (HT29)CâncerNeoplasias colorretaisTransição epitelial-mesenquimalReceptores proteína tirosina quinasesGene AXLReceptor do fator de crescimento epidérmicoEndocitoseCancerColorectal neoplasmsEpithelial-mesenchymal transitionReceptor protein-tyrosine kinasesAXL geneErbB receptorsEndocytosisOrientador: Carmen Veríssima Ferreira HalderDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: No Brasil, de acordo com as estimativas para os anos de 2018/2019 é que ocorram 600 mil novos casos de câncer, sendo 34 mil cânceres de cólon e reto (CRC). A maioria dos tumores de cólon e reto começa com um crescimento tecidual anormal benigno chamado de pólipo que quando não detectados precocemente, podem evoluir para câncer. Porém, em cerca de 20% dos casos de câncer de cólon e reto ocorrem metástase para órgãos distantes, e desses, apenas 8-12% dos pacientes apresentam sobrevida de 5 anos, sendo os protocolos terapêuticos ineficazes. Nesse sentido, a busca por novas estratégias terapêuticas se faz necessária. A violaceína é um pigmento produzido pela Chromobacterium violaceum é conhecida por possuir múltiplos efeitos biológicos, incluindo efeito antitumoral. No CRC alguns receptores do tipo RTKs como AXL e EGFR vêm sendo relatados como superexpressos e são alvos de novos fármacos. Ainda, a célula tumoral dispõe de um sistema que consiste na perda das características apical-basal, adquirindo propriedades migratórias e invasivas em um processo chamado de Transição Epitélio-Mesênquima (EMT). Dessa forma, o objetivo geral desse trabalho foi avaliar a ação da violaceína em linhagens humanas de câncer colorretal (HT29 e HCT116). A violaceína diminuiu a viabilidade (avaliada pelo ensaio do MTT), tendo como valores de IC50 de 0,5 µM para HT29 e 1,3 µM para HCT116. Também foi analisada a influência da violaceína na formação e morfologia dos esferoides originados das células HT29 e HCT116. Foi observado que a zona referente à proliferação celular é afetada por esse composto. Além disso, a violaceína reduziu a taxa de migração nessas células (determinada pelo ensaio de Scratch). A partir desses resultados, e tendo em vista que relatos na literatura apontam que as células HT29 são menos responsivas a diversos agentes citotóxicos, foi dado enfoque à análise molecular da ação da violaceína sobre as células HT29. A violaceína reduziu os níveis de expressão dos receptores EGFR e AXL, bem como de algumas proteínas da via de sinalização desses receptores como AKT, SRC e PKC?. Ainda, através da análise das proteínas Rab5, Rab7 e clatrina, sugerimos que a violaceína provoca a endocitose desses receptores. Outro achado interessante foi a diminuição da quantidade da N-caderina, um indicador que a violaceína desfavorece a Transição Epitélio-Mesênquima. Em conjunto, esse estudo demonstra novos aspectos moleculares que explicam a potente ação antitumoral da violaceínaAbstract: In Brazil, according to the estimates for the years 2018/2019, there are 600 thousand new cases of cancer, of which 34 thousand are colorectal cancer (CRC). Most of the colon and rectum tumors begin with abnormal tissue growth called the polyp, and when not detected early, can progress to cancer. However, in about 20% of cases of colon and rectum cancer metastasis to distant organs occurs, and only 8-12% of the patients present 5-year survival, and the therapeutic protocols are ineffective. In this scenario, the search for new therapeutic strategies becomes necessary. Violacein is a pigment produced by Chomobacterium violaceum, is known to have multiple biological effects including antitumor effect. In the CRC some receptor tyrosine kinases (RTKs) like AXL and EGFR have been reported as overexpressed, and are targets of new drugs. Moreover, the tumor cell has a system that consists of loss of apical-basal characteristics, acquiring migratory and invasive properties in a process called Epithelial Mesenchymal Transition (EMT). Thus, the general aim of this study was to evaluate the action of violacein on human colorectal cancer cell lines (HT29 and HCT116). Violacein decreased cell viability (assessed by MTT assay), with IC50 values of 0.5 ?M for HT29 and 1.3 ?M for HCT116. The influence of violacein on the formation and morphology of spheroids originating from HT29 and HCT116 cells was also analyzed. It was observed that the zone related to cell proliferation is affected by this compound. In addition, violacein reduced the migration rate in these cells, determined by the Scratch assay. Based on these results, and considering that reports in the literature indicate that HT29 cells are less responsive to several cytotoxic agents, we aimed to scrutinize the molecular action of violacein on HT29 cells. Violacein reduced EGFR and AXL expression levels, as well as of some signaling pathway proteins such as AKT, SRC and PKC?. In agreement, the analysis of the proteins Rab5, Rab7 and clathrin suggest that violacein causes the endocytosis of these receptors. Another interesting finding was the decrease in the amount of N-cadherin, an indicator that violacein disfavored the EMT process. Taken together, this study presents new molecular aspects that explain the potent antitumor action of violaceinMestradoBioquímicaMestra em Biologia Funcional e MolecularCAPES88882 .329744/2010 01[s.n.]Ferreira, Carmen Veríssima, 1969-Jesus, Marcelo Bispo deMilani, RenatoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Funcional e MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSouza, Patrícia Fernandes de, 1993-20192019-07-31T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (85 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2179SOUZA, Patrícia Fernandes de. Violaceína desliga a sinalização dependente dos receptores tirosina quinases (AXL e EGFR) em células de câncer colorretal (HT29): Violacein turns off signaling dependent of tyrosine kinase receptors AXL and EGFR) in colorectal cancer cells (HT29). 2019. 1 recurso online (85 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2179. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1234454Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-12-15T16:44:30Zoai::1234454Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-12-15T16:44:30Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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