Impacto biológico do microambiente inflamatório peritumoral e de polimorfismos em genes da imunidade nos linfomas foliculares e de células do manto

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Mendonça, Guilherme Rossi Assis de, 1991-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3613
Resumo: Orientadores: José Vassallo, Carmen Silvia Passos Lima
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spelling Impacto biológico do microambiente inflamatório peritumoral e de polimorfismos em genes da imunidade nos linfomas foliculares e de células do mantoBiological impact of the inflammatory tumor microenvironment and of polymorphisms within immunity genes in follicular and mantle cell lymphomasLinfoma folicularPrognósticoMicroambiente tumoralPolimorfismo (Genética)Follicular lymphomaMantle cell lymphomaPrognosisTumor microenvironmentGenetic polymorphismsLinfoma de célula do mantoOrientadores: José Vassallo, Carmen Silvia Passos LimaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Introdução: Os linfomas foliculares (LF) e linfomas de células do manto (LCM) são linfomas não-Hodgkin de baixo grau histológico e recidivantes. O microambiente inflamatório peritumoral, bem como variantes polimórficas em genes da inflamação, vêm recentemente sendo considerados como atuantes na resposta imune antitumoral e no curso clínico dos linfomas. Neste trabalho, buscamos testar o papel prognóstico de diversos componentes celulares e moleculares do microambiente tumoral de LF e LCM, atrelado à avaliação de polimorfismos de base única (SNPs) nos genes IL12A, IL2, IL10, TGFB1, TGFBR1, TGFBR2, IL17A e IL17F. Material e métodos: Partimos de uma coorte principal de 237 pacientes com LF e 122 casos de LCM atendidos no Hemocentro da Unicamp e no Hospital A.C.Camargo. O microambiente tumoral foi estudado por imunoistoquímica em tissue microarrays, sendo realizadas análises qualitativas (padrões de proliferação celular) e quantitativas (contagens de pixels, através do sistema Aperio®). Os marcadores imunoistoquímicos foram testados individualmente e através de metodologias adicionais (análise de componentes principais e de clusters). Os SNPs, por sua vez, foram genotipados utilizando o sistema Openarray® e testados em relação ao risco e papel prognóstico nos LF e LCM. As análises de sobrevida envolveram a sobrevida livre de evento (SLE) e sobrevida global (SG). Resultados: Os SNPs rs1800469 (TGFB1) e rs3087465 (TGFBR2) se associaram ao risco para LF, enquanto que rs3748067 (IL17A) e rs763780 (IL17F) modularam o risco de aparecimento tanto de LF quanto de LCM. No LF, os padrões foliculares de proliferação de linfócitos T-CD8+ e T-FOXP3+, mais do que suas quantidades, foram preditores independentes de pior SLE e SG, respectivamente (p=0,001 e p=0,02). O haplótipo AA de IL12A se associou à presença do padrão folicular para linfócitos FOXP3+ (p=0,03), e foi um marcador independente de pior SLE (p=0,01). A quantidade dos marcadores do microambiente só foi relevante para prognóstico após clusterização hierárquica, sendo o cluster deletério composto por altos níveis de IL-17F, linfócitos CD8+ e PD1+, além de alto índice Ki-67 (p=0,03 e 0,06 na SLE e SG, respectivamente). Já para os LCM, a SG foi independentemente prejudicada por elevados percentuais de linfócitos T-FOXP3+ (p=0,01) e altos níveis de IL-17A (p<0,001), e a SLE, por porcentagens elevadas de linfócitos T-FOXP3+ (p=0,01) e T-CD8+ (p<0,001). A análise de componentes principais identificou um componente baseado em altas quantidades de linfócitos NK (CD57+), opondo-se à IL-17A e ao Ki-67 e prolongando a SG (p=0,003) e SLE (p=0,03). O SNP TGFB1 rs6957 (genótipo GG) foi, por fim, o único polimorfismo associado com piora da sobrevida dos LCM após análise multivariada (p=0,01 para SLE e 0,02 para SG), possivelmente por redução nos níveis tumorais de TGF? (p=0,03) e de macrófagos CD163+ (p=0,01). Conclusão: Descrevemos, pela primeira vez, a interferência de SNPs em TGFB1, TGFBR2, IL17A e IL17F no aparecimento de LF e LCM. Também demonstramos que o prognóstico nessas doenças é afetado por subpopulações linfocitárias do microambiente e por variantes genômicas em IL12A e TGFB1, as quais alteram aspectos do balanço imunológico tumoral. Os resultados em questão refletem a importância da imunidade do hospedeiro em linfomas e podem impulsionar o surgimento de terapias-alvo direcionadas futurasAbstract: Introduction: Follicular lymphoma (FL) and mantle cell lymphoma (MCL) are relapsing low-grade lymphomas. The tumor microenvironment, as well as polymorphic variants in inflammation genes, are recently being considered as effectors of the antitumor immune response, as well as of the clinical course of lymphomas. In this work, we aimed to test the prognostic roles of various cellular and molecular components of the tumor microenvironment of FL and MCL. This was assessed together with genotyping of single nucleotide polymorphisms (SNPs) in IL12A, IL2, IL10, TGFB1, TGFBR1, TGFBR2, IL17A and IL17F genes. Materials and methods: A main cohort of 237 patients with FL and 122 cases of MCL was used. Patients were followed at the Hematology and Hemotherapy Center – Unicamp and at the A.C.Camargo Cancer Center. The tumor microenvironment was studied with immunohistochemistry on tissue microarrays. We performed both qualitative (patterns of cellular proliferations) and quantitative analyses (pixel counting on Aperio® system). Immunohistochemical markers were analyzed alone and also as part of additional methodologies (principal component analyses and cluster analyses). The SNPs were genotyped using the Openarray® system, and tested for roles on the risk and prognosis in FL and MCL. Survival analyses encompassed event-free survival (EFS) and overall survival (OS). Results: The SNPs rs1800469 (TGFB1) and rs3087465 (TGFBR2) associated with the risk of FL, whereas rs3748067 (IL17A) and rs763780 (IL17F) modulated the risk of both FL and MCL. In FL, follicular patterns of proliferation of T-CD8+ and T-FOXP3+ lymphocytes, rather than their quantities, were independent predictors of worse EFS and OS, respectively (p=0.001 e 0.02). The AA haplotype of IL12A associated with the follicular pattern of FOXP3+ cells (p=0.03), and was an independent marker of worse EFS (p=0.01). Quantities of the microenvironment components were relevant only after hierarchical clustering. The deleterious cluster was composed by high levels of IL-17F, T-CD8+ and PD1+ lymphocytes, and also high Ki-67 (p=0.03 and 0.06 for EFS and OS, respectively). For MCL, OS was hampered by high percentages of T-FOXP3+ lymphocytes (p=0.01) and high levels of IL-17A (p<0.001). EFS was impaired by higher levels of T-FOXP3+ lymphocytes (p=0.01) and also by T-CD8+ cells (p=<0.001). Principal component analysis identified a component enriched on NK cells (CD57+), which opposed to IL-17A and Ki-67 and independently improved both OS (p=0.003) and EFS (p=0.03). Finally, the TGFB1 rs6857 SNP was the only polymorphism capable of modulating MCL survival after multivariate analyses (p=0.01 for EFS and 0.02 for OS), probably by lowering tumor levels of TGF? (p=0.03) and CD163+ macrophages (p=0.01) Conclusion: We describe, for the first time, interference of SNPs in TGFB1, TGFBR2, IL17A and IL17F on the risk of FL and MCL. We also show that prognosis in these diseases is affected by lymphocytes subpopulations of the microenvironment, and also by genomic variations in IL12A and TGFB1. Our results reflect the importance of host immunity in lymphomas, and may foster the development of future targeted-therapiesDoutoradoClínica MédicaDoutor em CiênciasFAPESP14/09854-5CAPES62/2014[s.n.]Vassallo, José, 1957-Lima, Carmen Silvia Passos, 1957-De Paula, Erich ViniciusCarvalheira, José Barreto CampelloRocha, Talita Máira Bueno da Silveira daOliveira, Cristiano ClaudinoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMendonça, Guilherme Rossi Assis de, 1991-20202020-10-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (183 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/3613MENDONÇA, Guilherme Rossi Assis de. Impacto biológico do microambiente inflamatório peritumoral e de polimorfismos em genes da imunidade nos linfomas foliculares e de células do manto. 2020. 1 recurso online (183 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3613. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1237811Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2022-04-28T10:13:35Zoai::1237811Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2022-04-28T10:13:35Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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