Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos na quebra de barreira epitelial intestinal mediada pela junção de oclusão e sua possível contribuição para a evolução do diabetes melito tipo 2 experimental : Molecular and functional mechanisms involved in the tight junction-mediated intestinal epithelial barrier disruption and its possible role in the evolution of experimental type 2 diabetes mellitus

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Pessoa do Nascimento, Joquebede Caroline, 1993-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639636
Resumo: Orientador: Carla Beatriz Collares Buzato
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Estudos em animais e humanos têm proposto um envolvimento intestinal na patogênese do DMT2 resultando em alteração da composição da microbiota intestinal e endotoxemia. Trabalho recente do nosso grupo de pesquisa demonstrou que camundongos pré-diabéticos alimentados com dieta hiperlipídica (DH), apresentaram alteração na estrutura da junção de oclusão (JO) no epitélio do íleo e cólon, indicativa de comprometimento da barreira paracelular. Em adição, exposição in vitro ao conteúdo intestinal obtido desses animais pré-diabéticos induziu ruptura da barreira epitelial mediada pela JO em linhagens celulares epiteliais, sendo que o conteúdo luminal do intestino delgado desses animais foi mais nocivo à JO do que o do intestino grosso. Diante desses resultados, esta Dissertação de Mestrado tem por objetivo avaliar o papel da barreira epitelial mediada pela JO no duodeno e jejuno durante o desenvolvimento do pré-diabetes. Entre os objetivos específicos estão: 1) verificar se a estrutura e função da JO estariam comprometidas no duodeno e jejuno durante a administração de DH por 15, 30 e 60 dias; 2) investigar se a permeabilidade paracelular estaria aumentada para moléculas com relativo baixo peso molecular como o Lucifer Yellow (LY); e 3) determinar a relação temporal entre a quebra de barreira epitelial e o surgimento de endotoxemia nos animais alimentados com DH. A avaliação metabólica demonstrou que a DH induziu alterações progressivas até o estabelecimento de um quadro típico de pré-diabetes aos 60d, com ganho significativo de peso e da massa das gorduras pélvica e retroperitoneal, hiperglicemia em jejum e pós-prandial. A avaliação da permeabilidade intestinal mostrou que a DH provocou maior passagem de LY pela barreira paracelular intestinal de animais pré-diabéticos. Nas análises histológicas, não foi observado comprometimento estrutural do epitélio intestinal, mas um aumento na altura das células absortivas, possivelmente devido a uma adaptação ao maior aporte calórico, sem que houvesse mudança marcante na superfície de absorção representada por vilos e glândulas. A avaliação das proteínas juncionais claudinas-1,-2,-3 e ZO-1 por meio de imunofluorescência e Western Blot demonstrou diminuição no conteúdo juncional dessas proteínas no epitélio de revestimento do duodeno e jejuno, já a partir dos 15d de tratamento, sem alteração significativa no conteúdo celular, indicando rearranjo na estrutura da JO, que pode ter contribuído para o aumento da permeabilidade intestinal ao LY. A dosagem de LPS não demonstrou o surgimento de endotoxemia nem de alteração da quantidade luminal desse componente. Em conclusão, esses resultados demonstram que a DH induz o desenvolvimento do pré-diabetes com comprometimento significativo da estrutura e função da barreira paracelular mediada pela JO no duodeno e jejuno, sendo que as alterações estruturais nesses segmentos precedem o estabelecimento do pré-diabetes. Porém, a ausência de endotoxemia e de mudança na quantidade do LPS luminal indicam que as alterações metabólicas que contribuem para o desenvolvimento do quadro de DMT2 podem ser influenciadas pela dieta e por outros fatores luminais intestinais a serem identificadosAbstract: Diabetes mellitus type 2 (DMT2) is one of the most prevalent endocrine-metabolic diseases worldwide with a complex etiology. Animal and human studies have proposed an intestinal involvement in the pathogenesis of DMT2 with changes in the intestinal microbiota composition, resulting in endotoxemia. We have recently shown that prediabetic mice, fed a high-fat diet (HF), present an altered tight junction (TJ) structure in the ileum and colon epithelium, indicative of paracellular barrier disruption. In addition, in vitro exposure to the intestinal luminal contents obtained from these prediabetic animals induced impairment of the TJ-mediated epithelial barrier in epithelial cell lines, and the luminal content of small intestine was more harmful to TJ than that of the large intestine. In view of these findings, this Master's thesis aimed at investigating the TJ-mediated epithelial barrier in the duodenum and jejunum during prediabetes development in mice. The specific objectives were as follows: 1) to verify if the structure and function of TJ would be compromised in the duodenum and jejunum (proximal intestine) during HF administration for 15, 30 and 60 days; 2) to investigate whether paracellular permeability would be increased to relatively low molecular weight markers such as Lucifer Yellow (LY); and 3) to determine the temporal relationship between epithelial barrier disruption and endotoxemia in animals fed a HF. The metabolic evaluation demonstrated that HF induced progressive changes until the establishment of a typical prediabetes condition after 60d of treatment, characterized by significant weight gain, an increase in pelvic and retroperitoneal fat mass, and moderate fasting and postprandial hyperglycemia. Intestinal permeability assay showed that HF induced a significant rise in the passage of LY through the paracellular intestinal barrier in prediabetic mice as compared to controls. As revealed by the histological analysis, no structural rupture of the epithelium lining the proximal intestine was observed, but a marked increase in the height of absorptive cells, possibly a result of an adaptation to a higher caloric intake, without a marked change in the absorption surface represented by villi and glands were detected in prediabetic mice. Immunofluorescence and Western Blotting for some junctional proteins (namely claudins-1, -2, -3 and ZO-1) in the epithelium of duodenum and jejunum revealed a significant decrease in the junctional pool, starting at 15d of treatment, without significant change in their total cell content, suggesting a rearrangement of the TJ structure, which may have contributed to the increased intestinal permeability in HF-fed mice. The LPS levels in plasma and intestine fragments were similar in control and treated groups. In conclusion, our results demonstrate that HF intake, up to 60d, induces the development of prediabetes in mice associated with a significant impairment of TJ-mediated paracellular barrier structure and function in the duodenum and jejunum. The TJ structural changes in these intestine segments preceded the establishment of prediabetes and occurred in the absence of detectable endotoxemiaMestradoBiologia TecidualMestra em Biologia Celular e EstruturalCAPES1735160; 88882.329635/2019-01FAPESP2018/02118-2[s.n.]Collares-Buzato, Carla Beatriz, 1965-Carvalho, Carolina Prado de FrançaCarneiro, Catarina Raposo DiasUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASPessoa do Nascimento, Joquebede Caroline, 1993-20192019-07-12T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online ( 85 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639636PESSOA DO NASCIMENTO, Joquebede Caroline. Mecanismos moleculares e funcionais envolvidos na quebra de barreira epitelial intestinal mediada pela junção de oclusão e sua possível contribuição para a evolução do diabetes melito tipo 2 experimental : Molecular and functional mechanisms involved in the tight junction-mediated intestinal epithelial barrier disruption and its possible role in the evolution of experimental type 2 diabetes mellitus. 2019. 1 recurso online ( 85 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639636. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1149144Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2020-09-08T07:36:56Zoai::1149144Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2020-09-08T07:36:56Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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