Efeitos do exercício físico sobre a via de sinalização da proteína ROCK e regulação da lipogênese e gliconeogênese no fígado de ratos envelhecidos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Muñoz, Vitor Rosetto, 1993-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6614
Resumo: Orientador: José Rodrigo Pauli
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spelling Efeitos do exercício físico sobre a via de sinalização da proteína ROCK e regulação da lipogênese e gliconeogênese no fígado de ratos envelhecidosThe role of physical exercise on ROCK protein pathway, and lipogenic regulation and gluconeogenesis in the liver of aged ratsEnvelhecimentoExercícios físicosMetabolismoQuinases associadas a rhoAgingExerciseMetabolismRho-associated kinasesOrientador: José Rodrigo PauliTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências AplicadasResumo: O envelhecimento é um processo biológico natural que está associado com risco aumentado de desenvolvimento de síndrome metabólica, aparecimento da doença hepática gordurosa não alcoólica (DHGNA) e da esteatohepatite não alcoólica (EHNA). Este risco aumenta em indivíduos sedentários e com expressiva adiposidade. Portanto, a identificação da causa ou fatores disparadores que produzem esses transtornos metabólicos e doenças no fígado poderá auxiliar os profissionais da área da saúde a controlar ou evitar o problema. A proteína ROCK tem se mostrado promissora em atuar sobre a ação da insulina, interferindo no metabolismo, no entanto, seu efeito no tecido hepático ainda não foi totalmente elucidado. O objetivo deste estudo foi investigar os efeitos do exercício físico aeróbio sobre a proteína ROCK e seu impacto sobre a sinalização da insulina, lipogênese e gliconeogênese hepática de roedores envelhecidos. Ensaios envolvendo ratos Wistar e Fischer e camundongos C57BL/6J jovens e idosos foram conduzidos. Experimentos com inibidor farmacológico da ROCK (Y-27632) também foram realizado com camundongos. Buscando concatenar distúrbios metabólicos vistos com o avançar da idade, experimentos adicionais mimetizando inflamação de baixo grau (lipopolissacarídeos), fibrose (tetracloreto de carbono), hiperinsulinemia (camundongos Slc2a4+/- ) e obesidade (camundongo Swiss e Ob/Ob) fizeram parte da pesquisa. Por fim, experimentos com células hepáticas permitiram avaliar a via de sinalização da insulina em situações de inibição e superexpressão da ROCK e com estímulos de palmitato e insulina. Os resultados mostram que o envelhecimento está associado a um aumento da atividade da ROCK no fígado, independente do grau de adiposidade dos roedores. Ademais, o aumento da atividade da ROCK foi acompanhado de prejuízos na sinalização da insulina e aumento de proteínas envolvidas nos processos de gliconeogênese e lipogênese hepática, com consequente hiperglicemia e maior acúmulo de gordura no fígado. Tais manifestações dismetabólicas foram vistas também em camundongos obesos (Swiss e Ob/Ob), camundongos hiperinsulinêmicos (Slc2a4+/- ) e nas condições de fibrose hepática ou exposição ao lipopolissacarídeos. Por outro lado, verifica-se nas diferentes linhagens de roedores envelhecidos e naqueles expostos a diferentes tratamentos que o exercício físico aeróbio foi capaz de diminuir a atividade da ROCK, melhorar a transdução do sinal da insulina, e isso, foi acompanhado por redução de proteínas chaves da via da gliconeogênese e lipogênese no fígado. Efeitos similares foram observados através da inibição farmacológica da ROCK (Y-27632) em camundongos C57BL/6J ou em cultivo celular. Nos experimentos em células a inibição da ROCK potencializou a via de sinalização da insulina, e a superexpressão da ROCK1 aumentou o conteúdo da proteína lipogênica SREBP1c. Em conclusão, este é o primeiro estudo a demonstrar que o aumento da atividade da ROCK é associado com prejuízos na sinalização da insulina e aumento dos processos de gliconeogênese e lipogênese no tecido hepático de roedores idosos. Ao contrário, o exercício físico aeróbio foi capaz de suprimir a atividade da ROCK e melhorar a transdução do sinal da insulina, e isso, foi acompanhado de significativa redução da sinalização envolvida nos processos de gliconeogênese e lipogênese no fígado, seguida de melhora na homeostase glicêmica e menor acúmulo de gordura hepática em roedores envelhecidosAbstract: Aging is a natural biological process that is associated with an increased risk of developing metabolic syndrome, non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), and non-alcoholic steatohepatitis (NASH). This risk increases in sedentary subjects and with expressive adiposity. Therefore, the identification of the cause or triggering factors of these metabolic disorders and liver disease can help healthcare professionals to control or prevent the problem. The ROCK protein has been promising to act on the insulin pathway, interfering metabolism, however, its effect on liver tissue has not been fully elucidated. The aim of this study was to investigate the effects of aerobic exercise on the ROCK protein and its impact on insulin signaling, lipogenesis, and hepatic gluconeogenesis in aged rodents. Experiments involving young and old Wistar and Fischer rats, and C57BL/6J mice were conducted. Experiments with a pharmacological ROCK inhibitor (Y-27632) were also carried out with mice. Seeking to mimic some metabolic disturbances seen with advancing age, additional experiments inducing low-grade inflammation (lipopolysaccharides), fibrosis (carbon tetrachloride), hyperinsulinemia (Slc2a4+/- mice), and obesity (Swiss and Ob/Ob mice) were performed. Finally, experiments with hepatic cells allowed us to assess the insulin signaling pathway in situations of ROCK inhibition and overexpression, and with palmitate and insulin stimuli. The results show that aging is associated with an increase in ROCK activity in the liver, regardless of the adiposity degree of the rodents. Furthermore, the increase in ROCK activity was accompanied by impaired insulin signaling and increased proteins involved in the processes of hepatic gluconeogenesis and lipogenesis, with consequent hyperglycemia and greater hepatic fat accumulation. These dysmetabolic manifestations were also seen in obese mice (Swiss and Ob/Ob), hyperinsulinemic mice (Slc2a4+/- ), and under conditions of liver fibrosis or exposure to lipopolysaccharides. On the other hand, it is verified in different strains of aged rodents and in those exposed to different treatments that aerobic exercise was able to decrease ROCK activity, improve insulin signal transduction, and this was accompanied by a reduction in key proteins related to gluconeogenesis and lipogenesis pathway in the liver. Similar effects were observed through pharmacological inhibition of ROCK (Y-27632) in C57BL/6J mice or in cell culture. In cell experiments, inhibition of ROCK potentiated the insulin signaling pathway, and overexpression of ROCK1 increased the content of lipogenic protein SREBP1c. In conclusion, this is the first study to demonstrate that increased ROCK activity is associated with impaired insulin signaling and increased gluconeogenesis and lipogenesis processes in the liver tissue of aged rodents. On the other hand, aerobic physical exercise was able to suppress ROCK activity and improve insulin signal transduction, and this was accompanied by a reduction in gluconeogenesis and lipogenesis processes in the liver, followed by improvement in glucose homeostasis and hepatic fat accumulation in aged rodentsDoutoradoMetabolismo e Biologia MolecularDoutor em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoFAPESP2018/07568-6[s.n.]Pauli, José Rodrigo, 1979-Simabuco, Fernando MoreiraLeiria, Luiz OsórioTorsoni, Adriana SouzaCamporez, João Paulo GabrielUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências AplicadasPrograma de Pós-Graduação em Ciências da Nutrição e do Esporte e MetabolismoUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMuñoz, Vitor Rosetto, 1993-20212021-09-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (81 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/6614MUÑOZ, Vitor Rosetto. 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