Efeito da administração aguda e cronica de inibidores das oxido nitrico sintases na infiltração de eosinofilos para as vias aereas de camundongos alergicos

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza Filho, Luis Gustavo de 1974-
Data de Publicação: 2008
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607784
Resumo: Orientador: Edson Antunes
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spelling Efeito da administração aguda e cronica de inibidores das oxido nitrico sintases na infiltração de eosinofilos para as vias aereas de camundongos alergicosEffect of acute and chronic administration of nitric oxide synthase inhibitors on the eosinophil infiltration into the always of allergic miceEosinófilosÓxido nítricoNG-nitroarginina metil ésterBiodisponibilidadeEosinophilNitric oxide synthaseBioavailabilityOrientador: Edson AntunesDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias MedicasResumo: Os inibidores das óxido nítrico sintases (NOS) são amplamente utilizados para avaliar a contribuição do NO na alergia pulmonar, mas os dados obtidos pela utilização de tais inibidores são controversos. Neste estudo, ensaios farmacológicos, bioquímicos e farmacocinéticos foram realizados para se avaliar os efeitos dos tratamentos agudo e crônico com o inibidor não seletivo da NOS, L-NAME, assim como do inibidor seletivo para NOS induzível (iNOS), aminoguanidina, sobre a inflamação das vias aéreas em camundongos BALB/c desafiados com ovalbumina (OVA). O tratamento crônico com L-NAME (50 e 150 mg/kg/dia, por três semanas) aumentou significativamente o número de eosinófilos no lavado broncoalveolar (LBA) de animais desafiados com ovalbumina (OVA; 0,19 ± 0,02 e 0,34 ± 0,03 x 106células/LBA, respectivamente; P<0,0001) em relação aos não tratados (0,13 ± 0,02 x 106 células/LBA). No parênquima pulmonar, o tratamento crônico com L-NAME (150 mg/kg/dia) também elevou significativamente o número de eosinófilos nos animais desafiados com OVA em relação aos animais não tratados (27,0 ± 5,1 e 18,2 ± 1,6 eosinófilos/brônquio, respectivamente; P<0,05). Contrariamente, os tratamentos agudo com L-NAME (50 mg/kg; gavagem 30 min antes do primeiro desafio com OVA) e crônico com aminoguanidina (20 mg/kg/dia, por três semanas) reduziram o número de eosinófilos no LBA (0,05 ± 0,01 e 0,04 ± 0,02 x 106 células/LBA, respectivamente; P<0,05) em relação ao controle. Os tratamentos agudo e crônico com L-NAME reduziram a atividade da NOS constitutiva (cNOS) no cérebro em relação aos animais não tratados (tratamento agudo: 5,8 ± 0,4 e 3,6 ± 0,2 pmol/min/mg de proteína; tratamento crônico: 5,7 ± 0,3 e 0,7 ± 0,2 pmol/min/mg de proteína, para controle e tratado, respectivamente; P<0,05). A atividade da NOS induzível (iNOS) pulmonar foi significativamente reduzida pelos tratamentos agudo com L-NAME e crônico com aminoguanidina (0,7 ± 0,05 e 0,04 ± 0,02 pmol/min/mg de proteína, respectivamente; P<0,05) em relação aos animais não tratados (1,2 ± 0,2 pmol/min/mg de proteína). Contudo, o tratamento crônico com L-NAME não afetou a atividade da iNOS pulmonar. Os níveis séricos de IgE mostraram-se elevados nos animais desafiados com OVA, mas não foram afetados por nenhum dos tratamentos. O tratamento crônico com aminoguanidina (mas não o tratamento crônico com L-NAME) reduziu os níveis elevados de eotaxina no LBA (3,4 ± 1,2 e 1,0 ± 0,5 pg/ml, para controle e tratado, respectivamente; P<0,05). As reduções dos níveis de NOx no LBA pelos tratamentos agudo com L-NAME e crônico com aminoguanidina (1,8 ± 0,4 e 0,6 ± 0,3 µM, respectivamente) foram maiores quando comparadas ao tratamento crônico com L-NAME (6,8 ± 0,6 µM) em relação aos animais não tratados (8,8 ± 0,8 µM). Os protocolos farmacocinéticos mostraram que o L-NAME não é biodisponível quando dado via oral. As concentrações séricas do metabólito do L-NAME, N?-nitro-L-arginina, diminuiram progressivamente de 30 min a 24 horas após a administração (72,0 a 32,1 ng/mL). No tratamento crônico com L-NAME, a concentração do N?-nitro-L-arginina (16,2 ng/mL) mostrou-se próxima do limite de detecção do método (10 ng/ml). Em conclusão, o tratamento crônico com L-NAME por três semanas produziu baixas concentrações séricas do N?-nitro-L-arginina, causando inibição preferencial da atividade da cNOS. Portanto, a potenciação do influxo de eosinófilos pelo tratamento crônico com L-NAME supostamente remove o NO protetor derivado da cNOS, com nenhuma interferência sobre o agravamento da inflamação devido ao NO oriundo da iNOSAbstract: Nitric oxide synthase (NOS) inhibitors are largely used to evaluate the NO contribution to pulmonary allergy, but contrasting data have been obtained. In this study, pharmacological, biochemical and pharmacokinetic studies were performed to evaluate the effects of acute and chronic treatment of BALB/C mice with non-selective (L-NAME) and selective (aminoguanidine) NOS inhibitors in ovalbumin (OVA)-challenged mice. Long-term L-NAME treatment (50 and 150 mg/kg/day, three weeks) significantly increased the eosinophil number in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid (0.19 ± 0.02 and 0.34 ± 0.03 x 106 cells / BAL, respectively; P<0.0001) in comparison with non-treated animals (0.13 ± 0.02 x 106 cells / BAL). In the bronchiolar parenchyma, chronic L-NAME treatment (150 mg/kg/day) also increased the eosinophil number (18.2 ± 1.6 and 27.0 ± 5.1 eosinophils/bronchio, for treated and untreated, respectively; P<0.05). On the other hand, acute L-NAME (50 mg/kg, given by gavage 30 min prior to the first OVA challenge) and aminoguanidine (20 mg/kg/day, three weeks) rather reduced the eosinophil number (0.05 ± 0.0 and 0.04 ± 0.02 x 106 cells / BAL, respectively; P<0.05). Chronic and acute L-NAME treatments markedly reduced the constitutive NOS (cNOS) activity in brain (0.7 ± 0.2 and 3.6 ± 0.2 pmol/min/mg of protein, respectively; P<0.05) in comparison with untreated animals (5.7 ± 0.3 and 5.8 ± 0.4 pmol/min/mg of protein, respectively). The inducible pulmonary NOS (iNOS) activity was markedly reduced by acute L-NAME and aminoguanidine (0.7 ± 0.05 and 0.04 ± 0.02 pmol/min/mg of protein, respectively; P<0.05) compared with untreated animals (1.2 ± 0.2 pmol/min/mg of protein). In contrast, chronic L-NAME failed to affect the iNOS activity. The increased serum IgE levels seen in OVA-challenged animals were not affected by any treatment. Aminoguanidine (but not chronic L-NAME) restored the increased eotaxin levels in BAL (3.4 ± 1.2 and 1.0 ± 0.5 pg/ml; P<0.05). The NOx- levels in BAL fluid were reduced by both acute and chronic L-NAME, as well as by aminoguanidine (1.8 ± 0.4, 6.8 ± 0.6 and 0.6 ± 0.3 µM, respectively; P<0.05) compared with untreated animals (8.8 ± 0.8 µM); however, the reductions of NOx- levels by acute L-NAME and aminoguanidine were significantly higher than the chronic L-NAME treatment. The pharmacokinetic protocols showed that L-NAME per se is not bioavailable when given per os. The serum concentrations of its metabolite N?-nitro-L-arginine decreased from 30 min to 24 h (72.0 to 32.1 ng/mL) after acute L-NAME intake. In chronic treatment, N?-nitro-L-arginine concentration (16.2 ng/mL) was close to the detection limit (10 ng/mL). In conclusion, 3-week treatment with L-NAME yields low serum N?-nitro-L-arginine concentrations, causing a preferential inhibition of cNOS activity. Therefore, potentiation of eosinophil influx by chronic L-NAME reflects a removal of protective cNOS-derived NO, with no interference on the ongoing inflammation due to iNOS-derived NOMestradoMestre em Farmacologia[s.n.]Antunes, Edson, 1960-Marcondes, SisiCosta, Soraia Katia PereiraUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSouza Filho, Luis Gustavo de 1974-20082008-06-08T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf84 f. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607784SOUZA FILHO, Luis Gustavo de. Efeito da administração aguda e cronica de inibidores das oxido nitrico sintases na infiltração de eosinofilos para as vias aereas de camundongos alergicos. 2008. 84 f. Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciencias Medicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1607784. Acesso em: 2 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/431794porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T05:17:56Zoai::431794Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T05:17:56Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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