Nova perspectiva terapêutica para o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo : o modificador de resposta biológica - complexo fosfato inorgânico 1 (MRB-CFI-1)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Reis, Ianny Brum, 1992-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/3032
Resumo: Orientador: Wagner José Fávaro
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spelling Nova perspectiva terapêutica para o câncer de bexiga urinária não-músculo invasivo : o modificador de resposta biológica - complexo fosfato inorgânico 1 (MRB-CFI-1)New therapeutic perspective for non-muscle invasive bladder cancer : the biological response modifier - inorganic phosphate compound (MRB-CFI-1)CâncerBexigaImunoterapiaSistema imunológicoReceptores Toll-likeCancerBladderImmunotherapyImmune systemToll-like receptorsOrientador: Wagner José FávaroTese (doutorado) – Universidade Estadual de Campinas, Instituto de BiologiaResumo: O câncer de bexiga urinária (CB) é a segunda neoplasia mais comum do trato urinário, e o nono tipo mais incidente em nível mundial. O estadiamento histológico do CB é determinado pela profundidade de invasão tumoral da parede vesical e pode ser classificado em não-musculo invasivos (pTis, pTa e pT1) e músculo invasivos (pT2a, pT2b, pT3a, pT3b e pT4). Cerca de 75% dos cânceres de bexiga são não-musculo invasivos (CBNMI). Atualmente, a forma mais eficaz para o tratamento do câncer de bexiga não-músculo invasivo é a imunoterapia com BCG (Bacillus Calmette-Guérin). Contudo, o uso do BCG está frequentemente associado a efeitos adversos locais e/ ou sistêmicos, além de recorrência tumoral em até 30% dos casos. Há uma intensa busca pelo desenvolvimento de novas moléculas para o tratamento do câncer, incluindo o CBNMI. Compostos que atuam como agonistas dos receptores Toll like (TLRs) são candidatos promissores. Nesse sentido, o nosso grupo de pesquisa desenvolveu o OncoTherad®, um composto nanométrico de fosfato e sais metálicos (CFI-1) associado a uma proteína glicosídica (P14-16), que possui patente depositada na fase inicial nacional do PCT (Número: BR 1020170127680) pela agência de inovação INOVA-UNICAMP. Ele atua como um modificador de resposta biológica, desencadeando a estimulação do sistema imunológico. No presente estudo objetivou-se caracterizar os mecanismos de ação desse composto. Para o desenvolvimento deste trabalho foram utilizados sessenta camundongos C57BL/6J provenientes do CEMIB da UNICAMP. Dez animais foram destinados ao grupo controle e, em cinquenta animais, o CBNMI foi induzido quimicamente. Após a indução do CBNMI, os animais foram divididos em 5 grupos (n=10): Câncer, Câncer+MRB-CFI-1 (OncoTherad®), Câncer+P14-16, Câncer+CFI-1 e Câncer+BCG. Após 6 semanas de tratamento, os animais foram eutanaziados, a bexiga foi coletada e processada de acordo com protocolos convencionais para histopatologia, imuno-histoquímica e western blotting. Os resultados obtidos através das análises histopatológicas demonstraram que após o tratamento com OncoTherad® houve redução da progressão tumoral em 100% dos animais. A análise imuno-histoquímica dos componentes das vias TLR2 e TLR4 demonstraram que, ao contrário do tratamento convencional com BCG, o OncoTherad® estimulou a via não-canônica, aumentando a expressão de TLR4, TRIF, IRF3 e induzindo a ativação de IFN. Animais tratados com OncoTherad® apresentaram redução da imunorreatividade de RANK e RANKL, o que é indicativo de bom prognóstico no que diz respeito ao aparecimento de metástases. O checkpoint PD1/PD-L1 apresentou expressão reduzida após o tratamento com OncoTherad®, levando-nos a inferir que a imunomodulação ocorre devido a redução de linfócitos T regulatórios e, consequentemente, aumento de linfócitos T citotóxicos, que poderão reconhecer as células tumorais e eliminá-las, o que foi confirmado pela diminuição da expressão de FOXP3 nesse grupo de tratamento em relação ao grupo Câncer. O OncoTherad® mostrou também desempenhar papel importante no aumento da expressão de P53 em relação ao tratamento convencional com BCG, podendo ser um dos mecaniamos desse imunoterápico para evitar que linhagens de células cancerígenas se multipliquem. Os compostos orgânico (P14-16) e inorgânico (CFI-1) que compõe o OncoTherad® (MRB-CFI-1) não apresentaram redução satisfatória da progressão tumoral quando avaliados separadamente, e mostraram padrões distintos de imunorreatividade para as vias analisadas quando comparados aos grupos Controle e Câncer porém, quando associados (MRB-CFI-1), apresentam resultados promissores na imunomodulação e diminuição da progressão do CBNMIAbstract: Urinary bladder cancer (BC) is the second most common neoplasm of the urinary tract, and the ninth most incident type worldwide. The histological staging of BC is determined by the depth of tumor invasion of the bladder wall and can be classified into non-muscle invasive (pTis, pTa and pT1) and muscle invasive (pT2a, pT2b, pT3a, pT3b and pT4). About 75% of bladder cancers are non-muscle invasive (NMIBC). Currently, the most effective treatment for NMIBC is immunotherapy with BCG (Bacillus Calmette-Guérin). However, it is often associated with local and/or systemic adverse effects, in addition to tumor recurrence in 30% of cases. There is an intense search for the development of new molecules for the treatment of cancer, including NMIBC. Compounds that act as Toll like receptors (TLR) agonists are promising candidates. Our research group developed OncoTherad®, a nanometric compound of phosphate and metal salts (CFI-1) associated with a glycosidic protein (P14-16), which has a patent filed in the initial national phase of the PCT (Number: BR 1020170127680) by the innovation agency INOVA-UNICAMP. It acts as a biological response modifier, triggering immune system stimulation. The present study aimed to characterize the mechanisms of action of OncoTherad® (MRB-CFI-1) and its compounds (CFI-1 and P14-16). Sixty C57BL/6J mice obtained from CEMIB of UNICAMP were used for the development of the present study. Ten animals were assigned to the control group, and 50 animals were NMIBC chemically induced. After NMIBC induction, the animals were divided into 5 groups (n=10): Cancer, Cancer+MRB-CFI-1 (OncoTherad®), Cancer+P14-16, Cancer+CFI-1 and Cancer+BCG. After 6 weeks of treatment, the animals were euthanized, the bladder was collected and processed according to conventional protocols for histopathology, immunohistochemistry and western blotting. Histopathological results showed that after treatment with OncoTherad® tumor progression was reduced in 100% of the treated animals. Immunohistochemical analysis of components of the TLR2 and TLR4 pathways demonstrated that, unlike conventional treatment with BCG, OncoTherad® stimulated the non-canonical pathway, increasing the expression of TLR4, TRIF, IRF3 and inducing the activation of IFN. Animals treated with OncoTherad® showed reduced immunoreactivity of RANK and RANKL, which is indicative of a good prognosis with regard to the appearance of metastases. The PD1/PD-L1 checkpoint showed reduced expression after treatment with OncoTherad®, leading to infer that immunomodulation occurs due to a reduction in regulatory T lymphocytes, and consequently an increase in cytotoxic T lymphocytes, which can recognize tumor cells and eliminate them, which is confirmed by the decrease expression of FOXP3 in this treatment group compared to the Cancer group. OncoTherad® showed an important role in increasing the expression of P53 compared to conventional treatment with BCG, and may be one of the mechanisms of this immunotherapeutic to prevent cancer cell lines from multiplying. The organic (P14-16) and inorganic (CFI-1) compounds that make up OncoTherad® (MRB-CFI-1) did not show satisfactory reduction in tumor progression when evaluated separately, and showed distinct patterns of immunoreactivity for the analyzed pathways when compared to the Control and Cancer groups. However, when combined (MRB-CFI-1), they show promising results in immunomodulation and decreased progression of NMIBCDoutoradoAnatomiaDoutora em Biologia Celular e EstruturalCAPES001[s.n.]Fávaro, Wagner José, 1980-Geraldo, Murilo VieiraLuzo, Angela Cristina MalheirosNardi, Andrigo Barboza deScarano, Wellerson RodrigoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). 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