Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Francisco, Annelise, 1989-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842
Resumo: Orientador: Roger Frigério Castilho
id UNICAMP-30_46669d1240d9f02c8494dfcf242f67e5
oai_identifier_str oai::1161943
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt geneNicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt geneCamundongos C57BL/6CérebroEstresse oxidativoMitocôndriaNADP trans-hidrogenasesC57BL/6BrainOxidative stressMitochondriaNADP transhydrogenaseOrientador: Roger Frigério CastilhoTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) é uma proteína transmembrana localizada na membrana mitocondrial interna que catalisa a reação reversível de redução de NADP+ pelo NADH, com formação de NADPH e NAD+, acoplada à entrada de um próton proveniente do espaço intermembranas para a matriz mitocondrial. Trata-se de uma proteína de expressão ubíqua em mamíferos cuja função está relacionada à manutenção de mecanismos homeostáticos mitocondriais e celulares, como o metabolismo de espécies reativas de oxigênio pelos sistemas glutationa redutase/peroxidase e tiorredoxina redutase/peroxirredoxina. A deficiência de NNT se relaciona a desordens como a deficiência familiar de glicocorticóides e mineralocorticóides em humanos e sua atividade também possui relevância para o metabolismo e proliferação de células tumorais. Embora tenham ocorrido avanços em pesquisas acerca do papel da NNT no metabolismo celular, detalhes de sua influência em estados fisiológicos e patológicos ainda precisam ser elucidados. Diante disso, o presente trabalho teve como objetivo avaliar o papel da NNT no equilíbrio redox de mitocôndrias de cérebro de camundongos, caracterizar a expressão e atividade de NNT no encéfalo de camundongos, e por fim, investigar um possível significado funcional para a distribuição da NNT no encéfalo. Para tal, conduzimos estudos comparativos utilizando camundongos congênicos portando uma mutação espontânea no gene da NNT (NntC57BL/6J) presente na linhagem C57BL/6J (C57Unib.B6-Nnt-/-), que resulta em ausência de atividade da proteína, e camundongos congênicos portando os alelos selvagens que expressam a NNT funcional (C57Unib.B6-Nnt+/+). A ausência de atividade de NNT em mitocôndrias de cérebro de camundongos mostrou-se relacionada a um fenótipo redox identificável em situações de fluxo de substrato mitocondrial restrito, e especialmente quando o sistema antioxidante foi desafiado por desequilíbrio redox causado por defeitos na cadeia respiratória mitocondrial ou dieta hiperlipídica. Dessa forma, foi possível demonstrar que a NNT é relevante para o equilíbrio redox no cérebro. A NNT se mostrou heterogeneamente distribuída no encéfalo de camundongos, estando concentrada especialmente em núcleos do tronco encefálico. Investigações morfológicas e comportamentais permitiram inferir que a NNT se relaciona aos neurotransmissores serotonina e ¿NO, possivelmente por fornecer NADPH para a sua biossíntese. Apesar disso, a ausência de atividade de NNT em camundongos só foi capaz de desencadear comportamento do tipo depressivo, ansiedade e efeitos motores em camundongos idosos, sugerindo que são necessárias interações entre os efeitos de mutações em NNT e outras condições fisiológicas adversas para o desencadeamento de alterações funcionais. Em conjunto, nossos dados demonstram que a NNT é relevante para o funcionamento adequado do sistema nervoso central e enfatizam a importância de se considerar a expressão da NNT em linhagens de camundongos utilizadas em avaliações funcionais do sistema nervoso, já que a interação entre mutações em Nnt e manipulações gênicas, dietas ou tratamentos farmacológicos pode causar distorções na interpretação de resultados.Abstract: The nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) is a transmembrane protein located in the inner mitochondrial membrane that catalyzes the reduction of NADP+ by NADH producing NADPH and NAD+, coupled to the transport of protons from the intermembrane space to the mitochondrial matrix. This protein is expressed in all mammalian and its function is related to the maintenance of mitochondrial and cellular homeostatic mechanisms, such as reactive oxygen species metabolism by glutathione reductase/peroxidase and thioredoxin reductase/peroxiredoxin systems. Pathological changes like familial deficiency of glucocorticoids and mineralocorticoids in humans are linked to NNT deficiency. NNT activity also has relevance in the metabolism and proliferation of tumor cells. There have been advances in research on the role of NNT in cellular metabolism, but details of its influence in physiological and pathological conditions remain to be elucidated. Thus, this study assessed the role of NNT in brain mitochondria redox balance, characterized NNT expression and activity in mouse brains, and finally, investigated a possible functional meaning of the NNT distribution in mouse brain. Comparative studies were conducted by using congenic mice homozygous for the spontaneously mutated NntC57BL/6J allele (C57Unib.B6-Nnt-/-) from the C57BL/6J strain which results in absence of protein expression, and congenic mice with the wild-type alleles that express a functional NNT (C57Unib.B6-Nnt+/+). The absence of NNT in mouse brain mitochondria was related to a redox phenotype identifiable under restricted mitochondrial substrate flux and, especially, when the antioxidant system was challenged by redox imbalance caused by respiratory chain defects or high fat diet. These results indicated NNT as relevant for redox balance in the brain. In addition, NNT was shown to be heterogeneously distributed in the mouse brain, and mainly concentrated in brainstem nuclei. Morphological and behavioral investigations have indicated that NNT is associated with serotonin and ¿NO neurotransmission, possibly by providing NADPH to these neurotransmitters¿ biosynthesis. Nevertheless, the absence of NNT in mice was only able to trigger depressive behavior, anxiety and motor effects in aged mice, suggesting that interactions of other adverse physiological conditions with the NNT mutation is necessary to trigger functional changes. Taken together, our data demonstrate that NNT is relevant to the functions of the central nervous system and emphasize the importance of considering the NNT expression in mice strains employed in nervous system functional assessments, since the interaction between Nnt mutations and genetic modifications, diets and pharmacological treatments may change interpretation of results.DoutoradoFisiopatologia MédicaDoutora em CiênciasFAPESP2015/22063-0[s.n.]Castilho, Roger Frigério, 1972-Pinto, Nadja Cristhina de SouzaShiguemoto, Gilberto EijiOliveira, Alexandre Leite Rodrigues deSartori, Marina RinconUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Fisiopatologia MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASFrancisco, Annelise, 1989-20202020-02-17T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online ( 166 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842FRANCISCO, Annelise. Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene . 2020. 1 recurso online ( 166 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1161943Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-03-24T08:15:44Zoai::1161943Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-03-24T08:15:44Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
title Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
spellingShingle Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
Francisco, Annelise, 1989-
Camundongos C57BL/6
Cérebro
Estresse oxidativo
Mitocôndria
NADP trans-hidrogenases
C57BL/6
Brain
Oxidative stress
Mitochondria
NADP transhydrogenase
title_short Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
title_full Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
title_fullStr Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
title_full_unstemmed Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
title_sort Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene
author Francisco, Annelise, 1989-
author_facet Francisco, Annelise, 1989-
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Castilho, Roger Frigério, 1972-
Pinto, Nadja Cristhina de Souza
Shiguemoto, Gilberto Eiji
Oliveira, Alexandre Leite Rodrigues de
Sartori, Marina Rincon
Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências Médicas
Programa de Pós-Graduação em Fisiopatologia Médica
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Francisco, Annelise, 1989-
dc.subject.por.fl_str_mv Camundongos C57BL/6
Cérebro
Estresse oxidativo
Mitocôndria
NADP trans-hidrogenases
C57BL/6
Brain
Oxidative stress
Mitochondria
NADP transhydrogenase
topic Camundongos C57BL/6
Cérebro
Estresse oxidativo
Mitocôndria
NADP trans-hidrogenases
C57BL/6
Brain
Oxidative stress
Mitochondria
NADP transhydrogenase
description Orientador: Roger Frigério Castilho
publishDate 2020
dc.date.none.fl_str_mv 2020
2020-02-17T00:00:00Z
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842
FRANCISCO, Annelise. Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene . 2020. 1 recurso online ( 166 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842. Acesso em: 3 set. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842
identifier_str_mv FRANCISCO, Annelise. Transidrogenase de nucleotídeos de nicotinamida (NNT) no sistema nervoso central : caracterização morfofuncional em camundongos controles e espontaneamente mutantes para o gene Nnt = Nicotinamide nucleotide transhydrogenase (NNT) in the central nervous system : morphofuncional characterization in control mice and mice carrying a spontaneous mutation in Nnt gene . 2020. 1 recurso online ( 166 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1640842. Acesso em: 3 set. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1161943
Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDF
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
1 recurso online ( 166 p.) : il., digital, arquivo PDF.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1809189170965381120

Registros relacionados