Avaliação da influência de variantes genéticas nos genes do citocromo P450 e ABCB1 na farmacocinética de cloridrato de trazodona

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Meulman, Jessica, 1991-
Data de Publicação: 2023
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/15007
Resumo: Orientador: Eder de Carvalho Pincinato
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spelling Avaliação da influência de variantes genéticas nos genes do citocromo P450 e ABCB1 na farmacocinética de cloridrato de trazodonaAssessment of the influence of genetic variants in the cytochrome P450 and ABCB1 genes on the pharmacokinetics of trazodone hydrochlorideVariação genéticaFarmacocinéticaDepressãoCitocromo P-450 CYP3APolimorfismo (Genética)Genetic variationPharmacokineticsDepressionCytochrome P-450 CYP3APolymorphismOrientador: Eder de Carvalho PincinatoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A depressão é uma doença que atinge milhões de pessoas ao redor do mundo, sendo fundamental que seja tratada adequadamente. Dentre as opções de tratamento farmacológico pode-se citar o fármaco cloridrato de trazodona, um antidepressivo atípico indicado para o tratamento da depressão com ou sem episódios de ansiedade, no tratamento da depressão maior e da dor associada à neuropatia diabética ou outros tipos de dores crônicas. Por ser um substrato do complexo citocromo P450, o fármaco está sujeito a muitos fatores que podem alterar sua concentração plasmática, como variantes genéticas e interações com outros fármacos, que podem influenciar diretamente a sua biodisponibilidade, contribuindo assim para a variabilidade interindividual na resposta terapêutica. O objetivo deste trabalho é avaliar como as variantes genéticas CYP3A4*22 (rs35599367), CYP3A5*3 (rs776746), ABCB1 G2677T (rs2032582), ABCB1 C1236T (rs1128503) e ABCB1 C3435T (rs1045642) influenciam a farmacocinética de cloridrato de trazodona. Para isso, foram conduzidos 2 estudos de bioequivalência (em jejum e após alimentação) em participantes sadios, com a administração em dose única de um comprimido de liberação prolongada contendo 150mg de cloridrato de trazodona, sendo determinados os parâmetros farmacocinéticos Cmáx, ASC0-t, ASC 0-inf Tmáx, T1/2, Kel., Vd e D. Os tempos de coleta para avaliação da farmacocinética foram -01:00 (basal) / 00:30 / 01:00 / 01:30 / 02:00 / 02:30 / 03:00 / 03:20 / 03:40 / 04:00 / 04:20 / 04:40 / 05:00 / 05:30 / 06:00 / 08:00 / 10:00 / 12:00 / 24:00 / 36:00 / 48:00 / 72:00 horas após a administração do medicamento. As concentrações plasmáticas de trazodona foram determinadas por cromatografia líquida acoplada à espectrometria de massa. As análises de genotipagem das variantes supracitadas foram realizadas por RT-PCR utilizando-se a técnica de High Resolution Melting (HRM) ou por sondas de hidrólise TaqMan, em amostras de DNA extraídas com o kit comercial Wizard genomic DNA purification Kit (Promega) a partir de sangue venoso coletado com EDTA e quantificação por fluorimetria. A partir dos resultados obtidos, foi possível avaliar que todos as variantes estudadas estavam em equilíbrio de Hardy-Weinberg. Observou-se uma maior incidência do genótipo CC da variante CYP3A5*3 (rs776746) em indivíduos brancos, sendo essa associada a valores maiores do parâmetro tempo de meia-vida e, consequentemente a um menor metabolismo de cloridrato de trazodona. Sendo assim, conclui-se que as variantes estudadas para o gene ABCB1 e CYP3A4 não influenciaram o metabolismo do cloridrato de trazodona, em contrapartida, a variante CYP3A5*3 está associada a alterações no tempo de meia vida do fármaco e, portanto, deve ser levada em consideração para possíveis ajustes farmacoterapêuticosAbstract: Depression is a disease that affects millions of people around the world, and it is essential that it is treated properly. Among the pharmacological treatment options, one can mention the drug trazodone hydrochloride, an atypical antidepressant indicated for the treatment of depression with or without episodes of anxiety, in the treatment of major depression and pain associated with diabetic neuropathy or other types of chronic pain. As it is a cytochrome P450 complex substrate, the drug is subject to many factors that can alter its plasma concentration, such as genetic variants, and interactions with other drugs, which can directly influence its bioavailability, thus contributing to interindividual variability in therapeutic response. The aim of this work is to evaluate how CYP3A4*22 (rs35599367), CYP3A5*3 (rs776746), ABCB1 G2677T (rs2032582), ABCB1 C1236T (rs1128503) and ABCB1 C3435T (rs1045642) variants influence the pharmacokinetics of trazodone hydrochloride. For this, 2 bioequivalence studies were conducted (in fasting and fed conditions) in healthy participants, with the administration in a single dose of a prolonged-release tablet containing 150mg of trazodone hydrochloride, being determined the pharmacokinetic parameters Cmax, ASC0-t, ASC 0-inf Tmax, T1/2, Kel., Vd and Cl. The sampling times for pharmacokinetic evaluation were -01:00 (basal) / 00:30 / 01:00 / 01:30 / 02:00 / 02:30 / 03:00 / 03:20 / 03:40 / 04:00 / 04:20 / 04:40 / 05:00 / 05:30 / 06:00 / 08:00 / 10:00 / 12:00 / 24:00 / 36:00 / 48:00 / 72:00 after drug administration. Plasma concentrations of trazodone were determined by liquid chromatography coupled with mass spectrometry. Genotyping analyses of the aforementioned variants were performed by RT-PCR using the High-Resolution Melting (HRM) technique or by TaqMan hydrolysis probes, on DNA samples extracted with the commercial Wizard genomic DNA purification Kit (Promega) from venous blood collected with EDTA following quantification by fluorimetry. From the results obtained, it was possible to assess that all variants were in Hardy-Weinberg equilibrium. A higher incidence of the CC genotype of the CYP3A5*3 variant (rs776746) was observed in white individuals, which is associated with higher values of the half-life parameter and, consequently, a lower metabolism of trazodone hydrochloride. Therefore, it is concluded that the variants studied for the ABCB1 and CYP3A4 gene did not influence the metabolism of trazodone hydrochloride, on the other hand, the CYP3A5*3 is associated with changes in the half-life of the drug and therefore should be considered for possible pharmacotherapeutic adjustmentsMestradoPesquisa ClínicaMestra em Ciências[s.n.]Pincinato, Eder de Carvalho, 1974-Jorge, Susan Elisabeth Domingues CostaFarah, Vera de Moura AzevedoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Ciências MédicasUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMeulman, Jessica, 1991-20232023-10-09T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (116p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/15007MEULMAN, Jessica. Avaliação da influência de variantes genéticas nos genes do citocromo P450 e ABCB1 na farmacocinética de cloridrato de trazodona. 2023. 1 recurso online (116p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/15007. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1373451Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-02-02T11:25:18Zoai::1373451Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-02-02T11:25:18Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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