Uma abordagem ampla e integrada para investigar fatores associados ao parto prematuro, seus resultados perinatais e sua predição através da metabolômica : A comprehensive integrative approach to investigate factors associated with preterm birth, related perinatal outcomes and its prediction using metabolomic markers

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Souza, Renato Teixeira, 1985-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635798
Resumo: Orientador: José Guilherme Cecatti
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Identificar quais são as mulheres de maior risco e desenvolver modelos de predição é ainda um grande desafio, potencialmente impactando nas medidas preventivas. Objetivo: Desenvolver uma abordagem abrangente com diferentes estudos e produtos relacionados aos fatores clínicos e epidemiológicos associados ao parto prematuro, seus preditores metabolômicos e respectivos desfechos perinatais. Métodos: Diferentes projetos de pesquisa e métodos foram utilizados, incluindo: duas análises secundárias de um estudo multicêntrico de corte transversal avaliando a associação do índice de massa corpórea (IMC), o ganho de peso gestacional por semana e fenótipos maternos com a ocorrência de prematuridade e desfechos maternos e perinatais; uma revisão narrativa sobre ciência ômica aplicada na área de saúde materna e perinatal, com enfoque na metabolômica; uma revisão sistemática e seu respectivo artigo de protocolo sobre a performance da metabolômica em predizer prematuridade espontânea em mulheres assintomáticas; dois artigos abordando o desenvolvimento do método e dos procedimentos técnicos para um estudo multicêntrico prospectivo para investigar parto prematuro; um estudo caso-controle aninhado a uma coorte multicêntrica internacional para identificar preditores clínicos e metabolômicos para prematuridade espontânea; dois artigos originais abordando a incidência, fatores clínicos e epidemiológicos e os desfechos maternos e perinatais associados ao parto prematuro em uma coorte multicêntrica no Brasil com gestantes nulíparas de baixo risco. Resultados: Nas análises secundárias do EMIP, observou-se que independente do IMC inicial, quanto maior o ganho de peso materno, maior a probabilidade para todos os subtipos de prematuridade, exceto para prematuridade espontânea em mulheres com IMC normal ou sobrepeso. Foram identificados três clusters de mulheres com parto prematuro, sendo um caracterizado principalmente por mulheres sem nenhuma das condições de risco, o segundo por mulheres com várias condições (cluster misto) e o terceiro por mulheres que tiveram pré-eclâmpsia, eclâmpsia, síndrome HELLP e/ou restrição de crescimento fetal. A revisão narrativa aborda os métodos e o embasamento teórico das ciências ômicas, como a genômica, transcriptômica, proteômica e metabolômica, dando enfoque especial à aplicação dessa última técnica na área de saúde materna e perinatal. A identificação e validação de marcadores pode auxiliar na predição e também no entendimento da fisiopatologia de doenças complexas como a prematuridade. A técnica de metabolômica identificou mais de 140 metabólitos nas amostras de soro de gestantes nulíparas e três destes foram significativamente associados com parto prematuro espontâneo nas amostras de Cork, Irlanda. Modelos preditores usando marcadores clínicos e metabolômicos mostraram uma área sob a curva ROC de 0,73 e 0,85 para parto prematuro abaixo de 37 e 34 semanas, respectivamente. Conclusão: O ganho de peso gestacional, um fator modificável, mostrou diferentes associações com a probabilidade de parto prematuro, a depender do IMC inicial. Possíveis investigações de risco e de prevenção devem considerar essa evidência. A utilização de critérios clínicos no rastreamento e predição do parto prematuro ainda mostra limitações. A análise por cluster, por exemplo, mostrou que um número considerável não possui nenhuma das condições pré-definidas como potencialmente associadas ao parto prematuro. A aplicação de estudos da ciência Ômica parece ser uma abordagem adequada para a identificação da etiologia e de marcadores para predição de complicações maternas e perinatais, embora ainda necessitem de sucessivas validações e evidência de reprodutibilidade. O desenvolvimento, implementação e coordenação de um estudo multicêntrico para estudar preditores e fatores associados ao parto prematuro requer recursos humanos qualificados, infraestrutura para pesquisa adequada, comprometimento institucional e envolvimento de agências de fomento e desenvolvimento de pesquisa. O modelo preditor para parto prematuro espontâneo em mulheres nulíparas mostra resultados de boa performance, entretanto requer futuras validações antes de qualquer uso clínico. É provável que os metabólitos que compõem o modelo não sejam identificados da mesma forma em outras populaçõesAbstract: Introduction: Preterm birth is the leading cause of perinatal, neonatal and under-5 year¿s morbidity and mortality. Identifying women at higher risk and developing prediction models remains a great challenge, potentially affecting preventive interventions. Objectives: To develop a comprehensive approach including diverse study designs to investigate clinical and epidemiological risk factors associated with preterm birth, its metabolomics predictors and respective perinatal outcomes. Methods: Different projects and methods were applied in this thesis, including: two secondary analysis of a multicentre cross-sectional with a nested case-control study addressing the association of maternal body mass index (BMI), gestational weight gain per week and phenotypes with the occurrence of preterm birth and maternal and perinatal outcomes; an integrative review about omics sciences applied to maternal and perinatal health, focusing on metabolomics; a systematic review and respective protocol investigating the performance of metabolomics to predict spontaneous preterm birth (sPTB) in asymptomatic women; two articles describing the methods, clinical protocol, technical procedures for the development and implementation of a multicentre prospective cohort study to investigate preterm birth and other maternal and perinatal complications; a nested case-control from a multicentre international cohort to identify clinical and metabolomics predictors for sPTB; two articles addressing incidence, clinical and epidemiological risk factors and maternal and perinatal outcomes associated with sPTB in a Brazilian multicentre cohort of low-risk nulliparous pregnant women. Results: According to the EMIP secondary analyses, the greater the rate of weight gain, the higher the predicted probability for all preterm birth subtypes regardless the initial BMI, except in normal BMI or overweight women and sPTB. Three clusters of women with preterm birth were identified; cluster one of women without any pre-defined conditions, cluster two with mixed conditions and cluster three with women who had preeclampsia, eclampsia, HELLP syndrome and/or fetal growth restriction. Maternal and perinatal outcomes did not differ between clusters. An integrative review addressed Omis Science's methods and theoretical background, as genomics, transcriptomics, proteomics and metabolomics, focusing on the application on maternal and perinatal health. Metabolomics approach has been applied to better understand the pathophysiology and to identify and validate predictors for complex diseases as preterm birth. Metabolomics technique identified more than 140 metabolites in serum samples of nulliparous pregnant women and three of them were significantly associated with sPTB in samples from Cork, Ireland. Predictive models associating metabolites and clinical markers showed an area under ROC curve of 0.73 and 0.85 for sPTB below 37 and 34 weeks, respectively. Conclusion: Gestational weight gain, a modifiable factor, showed to have different associations with the predicted probability for preterm birth, depending on the initial BMI. The use of clinical criteria in the screening of preterm birth still shows limited performance. Cluster analysis, for instance, showed that a substantial number of women does not present the predefined potential conditions associated with preterm birth. Omics science studies might be a reasonable approach to investigate the aetiology and predictive markers for maternal and perinatal complications. Metabolomic studies addressing the prediction for sPTB, preeclampsia, gestational diabetes mellitus and fetal growth restriction show promising findings, although they still require repeated validations and reproducibility. The development, implementation and management of a multicenter study to investigate factors associated with sPTB requires qualified human resources, adequate infrastructure, institutional commitment and the involvement of funding and research agencies. The predictive model for sPTB in nulliparous women showed a good performance, although further validation is required before clinical application. Possibly, reproducibility of the predictive model is limited, once metabolites comprising the model were only identified in one of the subsetDoutoradoSaúde Materna e PerinatalDoutor em Ciências da SaúdeCAPESCNPQFAPESP[s.n.]Cecatti, José Guilherme, 1957-Parpinelli, Mary AngelaSouza, João Paulo Dias deVieira, Matias CostaGuinsburg, RuthUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em TocoginecologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASSouza, Renato Teixeira, 1985-20192019-02-22T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (305 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635798SOUZA, Renato Teixeira. Uma abordagem ampla e integrada para investigar fatores associados ao parto prematuro, seus resultados perinatais e sua predição através da metabolômica: A comprehensive integrative approach to investigate factors associated with preterm birth, related perinatal outcomes and its prediction using metabolomic markers. 2019. 1 recurso online (305 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1635798. 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