Efeitos da ativação da quinase de adesão focal em marcadores fenotipicos de hipertrofia em miocitos cardiacos em cultura

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Constancio, Sabata Silva
Data de Publicação: 2003
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1594134
Resumo: Orientador: Kleber Gomes Franchini
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spelling Efeitos da ativação da quinase de adesão focal em marcadores fenotipicos de hipertrofia em miocitos cardiacos em culturaHipertrofiaHipertensãoCoraçãoOrientador: Kleber Gomes FranchiniDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: O estiramento mecânico leva a respostas hipertróficas em miócitos cardíacos terminalmente diferenciados. Anteriormente, já foi demonstrado que a ativação do complexo de sinalização Fak/Src media a ativação de vias de crescimento e sobrevivência celular em coração de rato adulto. O presente trabalho demonstra que o estiramento cíc1ico in vitro de miócitos ventriculares de rato neonato (MVRN) em cultura aumenta a atividade da Fak, detectada por anticorpo fosfoespecífico para a Tyr-397. A ativação da Fak é seguida pela alteração da localização da proteína nos MVRN, densamente concentrada na região perinuc1ear em células não-estiradas, para agregados ao longo dos miofilamentos em células estiradas. Além disso, quatro horas de estiramento cíclico induz aumento da transcrição do rnRNA do Fator Natriurético Atrial (ANF) e ativação do promotor do ANF associado ao gene repórter luciferase (ANF-LUC) em cerca de 2,7 vezes. A supressão da sinalização via Fak tanto pela hiperexpressão da proteína com o sítio de auto-fosforilação Tyr-397 inativo, quanto pelo uso de inibidor famacológico da Src (PP2) atenuam a ativação da Fak induzida pelo estiramento e a agregação (clusterização) nos miofilamentos, e inibem a ativação do ANF LUC. Por outro lado, a hiperexpressão da Fak selvagem aumenta a quantidade de proteína detectada com anticorpo anti-py397, mas não altera a atividade do ANF, tanto basal quanto a das células estiradas, quando comparada com MVRN não-transfectados. Esses resultados mostram que a Fak é um elemento crítico na resposta precoce ao estiramento em miócitos cardíacos, indicando que essa proteína pode coordenar a maquinaria de sinalização celular, que controla o programa de expressão gênica associado com hipertrofia de mióctos cardíacosAbstract: Previously, was reported that the rapid activation of Fak/Src multicomponent signaling complex mediates load-induced activation of growth and survival signaling pathways in adult rat heart. This work reports that a in vitro cyclic stretch (10 and 120 min) increased Fak activity in neonatal rat ventricular myocytes (NRVMs) by 3-fold as detected by phosphospecific antibody to Tyr-397 (anti-Fak-py397). This activation was accompanied by a dramatic change in Fak location in NR VMs fiom densely concentrated in the perinucIear regions in non-stretched to aggregates regularly distributed along the myofilaments in stretched cells. Furthermore, a 4-hour cyclic stretch increased the mRNA ANF transcripts and ANF promoter-Iuciferase reporter gene (ANF-LUC) activity (2.7-fold) in NRVMs. Undermining Fak signaling by expression ofinactive Fak obtained by mutation of tyrosine 397 or by a c-Src tyrosine kinase pharmacological inhibitor (PP-2), markedIy attenuated stretch-induced Fak activation and clustering at myofilaments, and inhibited the stretch induced ANF gene activation. On the other hand, overexpression of wild type Fak (WT-Fak) construction did not change the baseline Fak phosphorylation at Tyr-397, but increased the amount of protein detected with anti-Fak-py397. However, WT-Fak overexpression did not enhance the baseline nor the stretch-induced ANF expression and ANF-LUC activity compared to the responses of non-transfected NRVMs. These findings identify Fak as a critical element in the early responses induced by stretch in cardiac myocytes, indicating that it may coordinate the cellular signaling machinery that controIs the gene expression program associated with load-induced cardiac myocyte hypertrophyMestradoMestre em Farmacologia[s.n.]Franchini, Kleber Gomes, 1961-Kobarg, JörgHackel, ChristineUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação não informadoUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASConstancio, Sabata Silva20032003-02-25T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf86 f. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1594134CONSTANCIO, Sabata Silva. Efeitos da ativação da quinase de adesão focal em marcadores fenotipicos de hipertrofia em miocitos cardiacos em cultura. 2003. 86 f. Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1594134. Acesso em: 27 fev. 2025.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/283042porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-05-16T14:47:07Zoai::283042Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-05-16T14:47:07Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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