HDL 3B e 3C reduzem a lesão de isquemia e reperfusão e preservam a função sistólica do ventrículo esquerdo após infarto do miocárdio por mecanismo mediado pelo óxido nítrico   : HDL 3B and 3C reduce ischemia and reperfusion injury and preserve the systolic function of the left ventricle after myocardial infarction by a mechanism dependent on nitric oxide  

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Virginio, Vitor Wilson de Moura, 1989-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637375
Resumo: Orientador: Andrei Carvalho Sposito
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Durante o IM, mesmo com rápida intervenção para a restauração do fluxo coronariano, cerca da metade da dimensão da lesão remanescente é decorrente da lesão de isquemia e reperfusão (I/R). Diversas estratégias terapêuticas vêm sendo estudadas, a fim de, reduzir os danos causados pela lesão de I/R, mas até o momento nenhuma terapia efetiva foi demonstrada. Baseado nos efeitos cardioprotetores das partículas de lipoproteína de alta densidade (High-density lipoprotein - HDL) tais como, atividade anti-inflamatória, antioxidante, antiapoptótica, além de sua importante regulação na homeostase vascular, tornam a HDL um potencial candidato na atenuação da lesão I/R. No entanto, as partículas de HDL podem ser divididas em cinco subclasses: 2B e 2A (maiores e ricas em lípides), 3A, 3B e 3C (menores e ricas em proteínas). Ainda não está claro, qual subclasse de HDL traria maiores benefícios no cenário de I/R. O objetivo desse estudo foi avaliar qual subclasse de HDL poderia resultar em maior proteção após o IM, em relação a redução do tamanho de infarto, melhora da função sistólica do ventrículo esquerdo (VE) e do fluxo coronariano. Da mesma maneira, buscou-se avaliar qual o papel da síntese de óxido nítrico (NO), bem como, explorar as vias celulares diretamente envolvidas na proteção desencadeada pela HDL/NO e proteção mitocondrial. A presente hipótese foi verificada com amostras de HDL total e de subclasses, isoladas de 15 voluntários saudáveis (26 ± 5 anos de idade). A HDL foi testada em modelo de I/R em corações isolados de ratos Wistar inseridos no sistema de Langendorff. Os corações foram submetidos a 35 minutos de isquemia regional e 90 minutos de reperfusão. As HDL foram infundidas nos minutos iniciais da reperfusão. A mesma abordagem foi testada in vitro separadamente em células endoteliais e cardiomiócitos no cenário de hipóxia-reoxigenação. A biossíntese de NO foi avaliada em ex vivo e in vitro por quimioluminescência, e as vias de cardioproteção foram evidenciadas por immunoblotting. A respiração mitocondrial foi caracterizada através da taxa de consumo de oxigênio. Nossos resultados demonstraram que a HDL total foi capaz de diminuir -24% (p<0,01) o tamanho de infarto e melhorar a função sistólica durante a reperfusão. Nós evidenciamos que as menores HDL, as subclasses 3C e 3B, foram mais eficientes em reduzir o tamanho de infarto (-30%, p<0,001; -25%, p<0,01, respectivamente) e aumentar a viabilidade de cardiomiócitos em três vezes (p=0,023) no cenário de hipóxia-reoxigenação. As HDL 3C e 3B também melhoraram a função sistólica do VE durante a reperfusão e reduziram a resistência coronariana comparado ao controle e as outras subclasses. Além disso, nós demonstramos que o NO tem um papel fundamental na cardioproteção após a isquemia e que a HDL 3C e 3B foram os fenótipos de HDL mais eficazes em estimular o aumento da biodisponibilidade de NO no efluente coronariano (240%, p<0,0001 e 204%, p<0,0001), no meio extracelular de células endoteliais coronarianas humanas (330%, p<0,0001) e cardiomiócitos (390%, p<0,0001) comparado ao controle. Em células endoteliais, esse acréscimo de NO pelas subclasses 3C e 3B foram via receptores S1P1 e S1P3, confirmado pela ativação da eNOS. Ainda, em tecido miocárdico submetido a I/R e em cardiomiócitos no cenário de hipóxia-reoxigenação, o pool de HDL 3B e 3C ativou a via cardioprotetora Akt/GSK3? envolvida na proteção mitocondrial (109%, p=0,038 e 90%, p<0,0001) em comparação ao controle. Por fim, nós demonstramos que o pool de HDL 3B e 3C leva a um aumento da respiração mitocondrial no estado 3 (60%, p<0,01), na respiração máxima (55%, p<0,001) e que a síntese de NO é necessária para tal benefício. Nosso estudo concluiu que os fenótipos de HDL 3C e 3B foram capazes de atenuar a lesão de I/R, através da redução do tamanho de infarto e melhora da função hemodinâmica. Parte desses benefícios foram decorrentes da: (i) capacidade de estimular a biodisponibilidade de NO no efluente coronariano, em células endoteliais e em cardiomiócitos; (ii) pela ativação da via de cardioproteção Akt/GSK3?; (iii) e pelo aumento da função da respiração mitocondrialAbstract: The pandemic of ischemic heart disease mainly manifested in the form of myocardial infarction (MI) is associated with a high mortality and morbidity rate in the world population. During MI, even with rapid intervention to restore coronary flow, about half the size of the remaining lesion is due to ischemia and reperfusion (I/R) injury. Several therapeutic strategies have been studied to reduce the damage caused by I/R injury, however, no effective therapy has been demonstrated. Based on the cardioprotective effects of high-density lipoprotein (HDL) particles such as anti-inflammatory, antioxidant, antiapoptotic activity, as well as its important regulation on vascular homeostasis, make HDL a potential candidate for attenuation I/R injury. HDL particles can be divided into five subclasses: 2B and 2A (larger and rich in lipids), 3A, 3B and 3C (smaller and rich in proteins). However, it is not clear until now which HDL subclass would yield the most benefits in the I/R injury. The aim of this study was to evaluate which HDL subclass could result in greater protection after MI, in relation to infarct size, left ventricular (LV) systolic function, and coronary flow. Similarly, we sought to evaluate the role of nitric oxide (NO) synthesis, as well as to explore the cell pathways directly involved in the protection triggered by HDL/NO and mitochondrial protection. The present hypothesis was verified with total and subclass HDL samples isolated from 15 healthy volunteers (26 ± 5 years old). HDL was tested in an I/R model in hearts isolated from Wistar rats perfused in the Langendorff system. The hearts were submitted to 35 minutes of ischemia and 90 minutes of regional myocardial reperfusion. The HDL was infused at very first minutes of reperfusion. The same approach was tested in vitro separately on endothelial and cardiomyocytes cells in the hypoxia-reoxygenation scenario. NO biosynthesis was evaluated ex vivo and in vitro by chemiluminescence, and cardioprotection pathways were evidenced by immunoblotting. Mitochondrial respiration was characterized by the rate of oxygen uptake Our results demonstrated that total HDL was able to decrease -24% (p<0.01) infarct size and improve systolic function during reperfusion. We found that the smallest HDL, subclasses 3C and 3B, were more efficient in reducing infarct size (-30%, p<0.001; -25%, p<0.01, respectively) and increasing viability of cardiomyocytes (three times; p=0.023) in the hypoxia-reoxygenation scenario. HDL 3C and 3B also improved LV systolic function during reperfusion and reduced coronary resistance compared to control and other subclasses. In addition, we have shown that NO plays a key role in cardioprotection after ischemia and that the HDL 3C and 3B were the most effective phenotypes in stimulating increased NO bioavailability in coronary effluent (240%, p<0.0001 and 204%, p<0.0001), in the extracellular environment of human coronary endothelial cells (330%, p<0.0001) and cardiomyocytes (390%, p<0.0001). In endothelial cells, this NO increase by subclasses 3C and 3B were via S1P1 and S1P3 receptors in order of magnitude, confirmed by eNOS activation. Also, in myocardial tissue submitted to I/R and cardiomyocytes in the hypoxia-reoxygenation scenario, the HDL 3B and 3C pool activated the Akt/GSK3? cardioprotective pathway involved in mitochondrial protection (109%, p=0.038 and 90%, p<0.0001). Finally, we demonstrate that the HDL 3B and 3C pool increase the mitochondrial respiratory function at state 3 (60%, p<0.01), maximal respiration (55%, p<0.001) and that NO synthesis is required for such a benefit. Our study concluded that HDL 3C and 3B phenotypes were able to attenuate I/R injury by reducing infarct size and improving hemodynamic function. Part of these benefits were due to: (i) the ability to stimulate NO bioavailability in coronary effluent, endothelial cells and cardiomyocytes; (ii) activation of the Akt/GSK3? cardioprotection pathway responsible for the reduction of cell death; (iii) and finally, by increased mitochondrial respiration functionDoutoradoClínica MédicaDoutor em CiênciasFAPESP2014/26136-9CAPES1501479[s.n.]Sposito, Andrei Carvalho, 1967-Velloso, Licio AugustoRached, Fabiana HannaPassarelli, MarisaOliveira, Rodrigo Bueno deUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em Clínica MédicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASVirginio, Vitor Wilson de Moura, 1989-20192019-09-11T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (90 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637375VIRGINIO, Vitor Wilson de Moura. HDL 3B e 3C reduzem a lesão de isquemia e reperfusão e preservam a função sistólica do ventrículo esquerdo após infarto do miocárdio por mecanismo mediado pelo óxido nítrico   : HDL 3B and 3C reduce ischemia and reperfusion injury and preserve the systolic function of the left ventricle after myocardial infarction by a mechanism dependent on nitric oxide   . 2019. 1 recurso online (90 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1637375. 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