Planejamento racional e síntese de inibidores para a enzima oxidase alternativa (AOX)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Costa, Paulo Cesar de Souza, 1995-
Data de Publicação: 2019
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1639354
Resumo: Orientador: Paulo Cesar Muniz de Lacerda Miranda
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spelling Planejamento racional e síntese de inibidores para a enzima oxidase alternativa (AOX)Rational planning and synthesis of oxidase alternative (AOX) inhibitorsSínteseInibidores enzimaticosMoniliophthora perniciosaSynthesisEnzyme inhibitorsMoniliophthora perniciosaOrientador: Paulo Cesar Muniz de Lacerda MirandaDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: A AOX é uma enzima que se encontra presente na cadeia respiratória de alguns seres vivos como fungos, plantas, algas, bactérias e protozoários. Ela possui um papel fundamental no processo de virulência e nos mecanismos de sobrevivência de alguns fungos de interesse agroeconômico. Os inibidores atualmente conhecidos para a AOX, ácido salicilidroxâmico (SHAM) e o galato de n propila, não possuem características físico-químicas adequadas para serem aplicados como fungicidas. O presente trabalho estudou duas famílias de inibidores para a AOX: N fenilbenzamidas e meroterpenoides com o esqueleto do ácido orcílico. A primeira parte do trabalho procurou viabilizar uma rota sintética para a coletoclorina D, um meroterpenoide inibidor da AOX. Em favor de contornar obstáculos encontrados na rota sintética clássica, foram testadas reações entre o acetoacetato de etila e crotonatos de etila substituídos. Para que desta forma se avaliasse influência do substituinte para a reação de adição de Michael. A seletividade da reação apresentou-se dependente do grupo de saída presente na posição 3 do crotonato. Quando este grupo é um alcóxi a reação produziu o diviniléster, enquanto que quando o grupo p toluenossulfonila a reação produziu a 2 pirona. Com a formação de uma das ligações C¿C necessárias para a formação do 2,4 diidroxi-6-metil-benzoato de etila, diversas condições de isomerização e modificação da 2 pirona foram testadas. Quando se utiliza meio básico e álcool como solvente, ocorre a desacetilação e a produção do 3-metil 2-pentenedioato de dietila. Usando a morfolina e aquecimento é formado o 2-acetil-3-metil-2-butenoato de etila, produto de descarboxilação da amida formada. A condição que obteve o melhor resultado usou LDA e forneceu 20 % de rendimento para a produção do 2,4-diidroxibenzoato de etila. A segunda vertente do trabalho procurou sintetizar e avaliar a atividade e seletividade de uma biblioteca de derivados de N fenilbenzamidas, obtidas através de um planejamento racional. Os derivados de N fenilbenzamidas foram caracterizados através de técnicas de RMN de ¹H e ¹³C, e por ponto de fusão. Esta biblioteca foi testada, inicialmente, contra a levedura Pichia pastoris em ensaios de consumo de oxigênio e de crescimento celular para avaliação da atividade biológica. Em geral, os compostos testados apresentaram efeito mínimo sobre a respiração sensível a cianeto (cadeia principal), apresentando uma média de 8 ± 9% para os ensaios de consumo de oxigênio e 13 ± 18% para a taxa de crescimento. Entretanto, a respiração via AOX (insensível ao cianeto) foi inibida com uma média de 48 ± 28% e o crescimento médio mantido pela PpAOD na presença dos compostos 7J foi de 70,02 ± 29%. A molécula 7J-41 apresentou os melhores resultados e foi caracterizada contra a AOX de M. perniciosa, fungo de interesse, apresentando valor de IC50 para crescimento de 40,7 µMAbstract: AOX is an enzyme involved in the respiratory chain of organisms like fungi, plants, algae, bacteria e protozoa. AOX has a fundamental role in the process of virulence and the survival mechanism of some fungi of agroeconomical interest. Salicylhydroxamic acid (SHAM) and n-propyl galate are known AOX inhibitors, but they don¿t have adequate physicochemical properties required to be applied as a fungicide. In this work, we studied families do AOX inhibitors: N-phenylbenzamides (NPB) and orcilic acid meroterpenoids. In the first part of this work, a new synthetic approach to colletochlorin D, was investigated. The key reaction for our approach is the coupling among ethyl acetoacetate and ethyl crotonates. In this way, we evaluated the substituent effect on the Michael reaction. The selectivity is dependent of the leaving group of the ethyl crotonate. Alcoxy groups produced a divinylester, but p-toluenessulfonyl lead to the production of a 2-pirone. We investigated different conditions to isomerize or modify the 2-pyrone, and when basic catalysis and alcohol as solvent was used, we obtained the desacetylated product: diethyl 3-methyl-2-pentendienoate. Conversely, when morpholine was used, the of descarboxylation product, ethyl 2-acetyl-3-methyl-2-butenoate, was obtained. The best condition to isomerize 2-pyrone to ethyl 2,4-dihydroxy-6-methylbenzoate uses LDA and furnished the desired product in 20% yield. The second part of this work aimed to prepare and evaluate the activity and selectivity of N phenylbenzamides library. This class of compounds had been selected by a rational planning study. Synthetized compounds were characterized by ¹H and ¹³C RMN spectroscopy and melting point. The compounds library was tested against Pichia pastoris using oxygen consumption and growth assays. In general, NPBs showed minimum effect on the cyanide sensitive respiration, with average inhibition of 8 ± 9%, at oxygen consumption assays and 13 ± 18% growth inhibition assays. However, NPBs reduced by 48 ± 28% the rate of AOX dependent oxygen consumption (insensitive to the cyanide) and the growth was maintained at the presence of 7J compounds with an average of 70.02 ± 29%. The compound 7J-41 showed the best results and was selected for further characterization against M. perniciosa¿s AOX. M perniciosa is the fungus of interest, and the compound 7J-41 showed an IC50 for growth assays of 40.7 µMMestradoQuímica OrgânicaMestre em QuímicaCAPES131264/2017-6FAPESP2015/07653-5[s.n.]Miranda, Paulo Cesar Muniz de Lacerda, 1966-Marsaioli, Anita JocelyneNaciuk, Fabrício FredoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). 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