Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Melo, Eduardo Borges de
Data de Publicação: 2009
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198
Resumo: Orientador: Marcia Miguel Castro Ferreira
id UNICAMP-30_6348673cc596d5edb9d7daaba5b01a79
oai_identifier_str oai::475871
network_acronym_str UNICAMP-30
network_name_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository_id_str
spelling Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integraseTheoretical studies (molecular modeling and QSAR) of HIV-1 integrase inhibitorsQSAR (Bioquímica)HIV-1 integraseModelagem molecularQuímica farmacêuticaMolecular modelingMedicinal chemistryOrientador: Marcia Miguel Castro FerreiraTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuimicaResumo: Apesar da implantação da HAART, existe uma necessidade contínua de novos agentes anti- HIV. Os inibidores da enzima HIV-1 integrase (HIV-IN) constituem um dos mais recentes avanços na luta conta a AIDS. A principal abordagem utilizada nessas pesquisas são os métodos relacionados ao planejamento de fármacos auxiliados por computador (CADD). Neste trabalho, foram realizados três estudos QSAR (2D, 4D e híbrido) utilizando um conjunto de treinamento formado por 85 compostos descritos como inibidores da reação de transferência de fita catalisada pela HIV-IN. No estudo QSAR-2D, foram utilizados 1291 descritores físico-químicos obtidos por diversos programas. Para o estudo QSAR-4D, perfis de amostragem conformacionais (PACs) foram obtidos com o programa de dinâmica molecular Gromacs 4, e 65.856 descritores de campo (Coulomb e Lennard-Jones) foram obtidos a partir do programa LQTA-QSAR. As seleções de variáveis foram realizadas pela metodologia Ordered Predictors Selection (OPS), e os modelos foram construídos utilizando regressão por quadrados mínimos parciais (PLS). Na etapa de QSAR-2D, foi realizado um estudo preliminar com 33 compostos com baixa variabilidade estrutural e 167 descritores de mais simples interpretação. O modelo obtido foi formado por duas variáveis latentes e quatro descritores. Esse modelo apresentou uma relação direta com o mecanismo de inibição mais aceito. Já para o modelo com o conjunto completo, foram selecionados quatro descritores, porém de difícil interpretação, provavelmente devido à grande variabilidade estrutural do conjunto de treinamento. Já para o modelo QSAR-4D, uma relação direta com o mecanismo de inibição, com descritores correspondentes à interação com os co-fatores metálicos e com a alça hidrofóbica do sítio de ligação da HIV-IN, também pôde ser traçada. Todos os modelos apresentaram qualidade estatística aceitável, com boas capacidades de predição interna e robustez, além de não apresentarem correlação ao acaso. Já o modelo híbrido, construído com alguns dos descritores selecionados nos estudos anteriores, possui alta qualidade estatística, mas é inferior ao modelo QSAR-4D. Logo, ao serem considerados os resultados obtidos, conclui-se que os objetivos da tese foram alcançados e que os modelos obtidos apresentaram grande potencial para proposição de novos inibidores da HIV-IN.Abstract: Despite the HAART implantation, there is a continuous need to search for new anti-HIV agents. The HIV-1 integrase (HIV-IN) inhibitors are one of the most recent breakthrough in AIDS research. So, the computer aides-drug design (CADD) related methods have been the main approach used in the research of such class of drugs. In this work, three QSAR studies (2D, 4D and hybrid), with a training set, consisted of 85 inhibitors of strand transfer (ST) reaction catalyzed by HIV-IN. In the 2D-QSAR study, 1,291 physicochemical descriptors were obtained by several programs. For the 4D-QSAR study, the conformational essembles profiles (CEPs) were obtained by the molecular dynamic program Gromacs 4. With the LQTA-QSAR program, 65,856 descriptors (Coulomb and Lennard-Jones) were obtained. In both the studies, the variable selections were carried out according to the Ordered Predictors Selection (OPS) method while the models were composed with Partial Least Squares (PLS) regression. In the 2D-QSAR step, a preliminary study with 33 compounds with low structural variability and 167 descriptors of more simple interpretation was developed. The obtained model was based on two latent variables and four descriptors. But, for the model with a complete set, there were four selected descriptors, although the difficult interpretation, probably due to the great structural variability of the training set. On the other hand, a direct relation with the inhibition mechanism could be traced for the 4D-QSAR model, including descriptors related with the interaction with the metallic co-factors and with the hydrophobic loop, placed in the binding site of HIV-IN. All the models showed an acceptable statistic quality, with good capacity of internal prediction and robustness. Moreover, the models did not present any randomized correlation. But, the hybrid model, built with some of descriptors selected in both studies, although it also has high statistic quality, is inferior to the 4D-QSAR model. Hence, considering the good obtained results, it can be concluded that the purposes of this thesis were achieved and that the models present a great potential to propose new HIV-IN inhibitors.DoutoradoFísico-QuímicaDoutor em Ciências[s.n.]Ferreira, Marcia Miguel Castro, 1951-Romeiro, Nelilma CorreiaBernardes, Lilian Sibelle CamposCustodio, RogérioMorgon, Nelson HenriqueUniversidade Estadual de Campinas. Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMelo, Eduardo Borges de2009info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf220 p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198MELO, Eduardo Borges de. Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase. 2009. 220 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/475871porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T05:45:42Zoai::475871Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T05:45:42Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
dc.title.none.fl_str_mv Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
Theoretical studies (molecular modeling and QSAR) of HIV-1 integrase inhibitors
title Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
spellingShingle Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
Melo, Eduardo Borges de
QSAR (Bioquímica)
HIV-1 integrase
Modelagem molecular
Química farmacêutica
Molecular modeling
Medicinal chemistry
title_short Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
title_full Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
title_fullStr Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
title_full_unstemmed Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
title_sort Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase
author Melo, Eduardo Borges de
author_facet Melo, Eduardo Borges de
author_role author
dc.contributor.none.fl_str_mv Ferreira, Marcia Miguel Castro, 1951-
Romeiro, Nelilma Correia
Bernardes, Lilian Sibelle Campos
Custodio, Rogério
Morgon, Nelson Henrique
Universidade Estadual de Campinas. Instituto de Química
Programa de Pós-Graduação em Química
UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS
dc.contributor.author.fl_str_mv Melo, Eduardo Borges de
dc.subject.por.fl_str_mv QSAR (Bioquímica)
HIV-1 integrase
Modelagem molecular
Química farmacêutica
Molecular modeling
Medicinal chemistry
topic QSAR (Bioquímica)
HIV-1 integrase
Modelagem molecular
Química farmacêutica
Molecular modeling
Medicinal chemistry
description Orientador: Marcia Miguel Castro Ferreira
publishDate 2009
dc.date.none.fl_str_mv 2009
dc.type.status.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/publishedVersion
dc.type.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/doctoralThesis
format doctoralThesis
status_str publishedVersion
dc.identifier.uri.fl_str_mv https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198
MELO, Eduardo Borges de. Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase. 2009. 220 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198. Acesso em: 15 mai. 2024.
url https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198
identifier_str_mv MELO, Eduardo Borges de. Estudos teoricos (modelagem molecular e QSAR) de inibidores de HIV-1 integrase. 2009. 220 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1611198. Acesso em: 15 mai. 2024.
dc.language.iso.fl_str_mv por
language por
dc.relation.none.fl_str_mv https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/475871
dc.rights.driver.fl_str_mv info:eu-repo/semantics/openAccess
eu_rights_str_mv openAccess
dc.format.none.fl_str_mv application/pdf
220 p. : il.
dc.publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
publisher.none.fl_str_mv [s.n.]
dc.source.none.fl_str_mv reponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron:UNICAMP
instname_str Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
instacron_str UNICAMP
institution UNICAMP
reponame_str Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
collection Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.name.fl_str_mv Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
repository.mail.fl_str_mv sbubd@unicamp.br
_version_ 1799138463620005888

Registros relacionados