Avaliação de microRNAs plasmáticos como possíveis biomarcadores de reações adversas em pacientes com câncer de pulmão tratados com carboplatina e paclitaxel

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Vasconcelos, Pedro Eduardo Nascimento Silva, 1989-
Data de Publicação: 2022
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/13943
Resumo: Orientador: Patricia Moriel
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spelling Avaliação de microRNAs plasmáticos como possíveis biomarcadores de reações adversas em pacientes com câncer de pulmão tratados com carboplatina e paclitaxelEvaluation of circulating miRNAs as biomarkers of hematological adverse reactions in lung cancer patients treated with carboplatin and paclitaxelNeoplasias pulmonaresCarboplatinaPaclitaxelEfeitos colaterais e reações adversas relacionados a medicamentosMicroRNAsLung neoplasmsCarboplatinPaclitaxelDrug-related side effects and adverse reactionsOrientador: Patricia MorielTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: Atualmente, o câncer de pulmão é a principal causa de morbidade e mortalidade relacionada ao câncer no mundo, com cerca de 2,2 milhões de casos novos e 1,8 milhões de óbitos, respectivamente. Apesar dos fatores de risco para o desenvolvimento do câncer de pulmão serem bem conhecidos, atualmente, cerca de 75% dos pacientes com câncer de pulmão apresentam doença localmente avançada ou metastática no momento do diagnóstico, porque não existe nenhum método eficaz para o diagnóstico precoce. As modalidades terapêuticas para o tratamento dos pacientes com câncer de pulmão dependem inicialmente da definição do tipo de tumor e de seu estadiamento, sendo o tratamento mais comum a quimioterapia, sendo a primeira linha de tratamento a combinação de carboplatina e paclitaxel. A efetividade deste tratamento é baixa além de apresentar alta prevalência de reações adversas, especialmente hematológicas. Estudos de novos biomarcadores, como os miRNAs plasmáticos, relacionados com estas reações adversas são muito importantes para otimizar a qualidade de vida dos pacientes. Com isso, o objetivo desse trabalho foi verificar uma possível relação entre miRNAs plasmáticos e as reações adversas causadas pelo tratamento com carboplatina e paclitaxel em pacientes com câncer de pulmão. Este foi um estudo clínico e observacional realizado no Hospital de Clínicas da Universidade Estadual de Campinas, aprovado pelo comitê de ética CEP n° 83196318.8.0000.5404. Sangue foi coletado dos pacientes antes do início e 15 dias após a quimioterapia, para análise das reações adversas, para a realização do MicroArray e para a validação via qPCR. As toxicidades foram classificadas de acordo com o Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. O MicroArray (Affymetrix®) foi realizado com plasma de 6 pacientes sem reação adversa hematológica e 6 pacientes com reação adversa hematológica. Os 3 melhores miRNAs identificados pelo MicroArray foram validados via qPCR usando 20 pacientes sem reação adversa hematológica e 26 pacientes com reação adversa hematológica. As análises de bioinformática fora realizadas pelos softwares miRwalk, DAVID e GeneMania. Foram incluídos 50 pacientes neste estudo. Os pacientes com câncer de pulmão que foram tratados com carboplatina e paclitaxel são majoritariamente brancos, com idade média de 63,50 anos, aposentados, com baixa escolaridade, casados, tabagistas acentuados, com KPS de 100%, não elegíveis para realização da ressecção cirúrgica antes da quimioterapia, com tumores com diagnóstico histopatológico de adenocarcinoma e estadio 4. Os pacientes apresentaram baixa prevalência de reações adversas, de maneira geral, frente ao tratamento quimioterápico com carboplatina e paclitaxel. Dentre as reações adversas avaliadas, destacou-se a alta prevalência de graus acima de 0 pra a anemia (44%). O MicroArray dos pacientes com e sem reação adversa hematológica verificou 9 miRNAs plasmáticos diferentemente expressos entre esses pacientes. Desses 3 foram escolhidos para a validação sendo o miR-1273g-3p, o miR-3613-5p e o miR-455-3p. Apenas o miR-455-3p apresentou uma redução de expressão significativa (p=0,04) entre o grupo com e o grupo sem reação adversa hematológica antes da quimioterapia com carboplatina e paclitaxel. Portanto, este miRNA apresenta um bom potencial como preditor de reação adversa hematológica induzida pela carboplatina e paclitaxel. A análise bioinformática do hsa-miR-455-3p apontou importante relação desse miRNA com a via da hematopoiese, especialmente com ação sobre os genes RUNX1 e TAL1. Este trabalho destacou as reações adversas hematológicas induzidas pela carboplatina e paclitaxel e a necessidade de identificação de novos biomarcadores para as mesmas. Além de termos identificados o hsa-miR-455-3p como potencial preditor de reação adversa hematológica, nós fornecemos um vasto material para avaliação de novos biomarcadores e contribuímos para uma melhor compreensão da etiologia das reações adversas induzidas pela carboplatina e paclitaxelAbstract: Currently, lung cancer is the leading cause of cancer-related morbidity and mortality worldwide, with approximately 2.2 million new cases and 1.8 million deaths, respectively. Although risk factors for the development of lung cancer are well known, currently, about 75% of lung cancer patients have locally advanced or metastatic disease at the time of diagnosis, because there is no effective method for early diagnosis. The therapeutic modalities for the treatment of patients with lung cancer initially depend on the definition of the type of tumor and its staging, the most common treatment is chemotherapy, the first line of treatment is the combination of carboplatin and paclitaxel. The effectiveness of this treatment is low and has a high prevalence of adverse reactions, especially hematological reactions. Studies of new biomarkers, such as circulating miRNAs, related to these adverse reactions are very important to optimize the quality of life of patients. Thus, the objective of this work was to verify a possible relationship between circulating miRNAs and adverse reactions caused by treatment with carboplatin and paclitaxel in patients with lung cancer. This was a clinical and observational study conducted at the Hospital de Clínicas of the State University of Campinas, approved by the ethics committee cep no. 83196318.8.0000.5404. Blood was collected from patients before the and 15 days after chemotherapy, for analysis of adverse reactions, for microarray performance and for qPCR validation. Toxicities were classified according to the Common Terminology Criteria for Adverse Events v4.0. MicroArray (Affymetrix®) was performed with plasma from 6 patients without hematological adverse reaction and 6 patients with hematological adverse reaction. The 3 best miRNAs identified by the MicroArray were validated via qPCR using 20 patients without hematological adverse reaction and 26 patients with hematological adverse reaction. Bioinformatics analyses were performed by miRwalk, DAVID and GeneMania software. Fifty patients were included in this study. Patients with lung cancer who have been treated with carboplatin and paclitaxel are mostly white, with a mean age of 63.50 years, retired, with low schooling, married, smokers, with 100% KPS, not eligible for surgical resection before chemotherapy, with tumors with histopathological diagnosis of adenocarcinoma and stage 4. Patients had a low prevalence of adverse reactions, in general, in the face of chemotherapy treatment with carboplatin and paclitaxel. Among the adverse reactions evaluated, the high prevalence of grades above 0 for anemia (44%). The MicroArray of patients with and without hematological adverse reaction verified 9 differently expressed plasma miRNAs among these patients. Of these 3 were chosen for validation being miR-1273g-3p, miR-3613-5p and miR-455-3p. Only miR-455-3p showed a significant expression reduction (p=0.04) between the group with and the group without hematological adverse reaction before chemotherapy with carboplatin and paclitaxel. Therefore, this miRNA has good potential as a predictor of hematological adverse reaction induced by carboplatin and paclitaxel. The bioinformatics analysis of hsa-miR-455-3p showed an important relationship of this miRNA with the hematopoiesis pathway, especially with action on the RUNX1 and TAL1 genes. This study highlighted the hematological adverse reactions induced by carboplatin and paclitaxel and the need to identify new biomarkers for the same ones. In addition to identifying hsa-miR-455-3p as a potential predictor of haematological adverse reaction, we provide extensive material for evaluating new biomarkers and contribute to a better understanding of the etiology of adverse reactions induced by carboplatin and paclitaxelDoutoradoFarmacologiaDoutor em FarmacologiaCAPES88882.435304/2019-01[s.n.]Moriel, Patricia, 1972-Mastroianni, Patrícia de CarvalhoNavarrete, Luis Antonio SalazarCosta, José Luiz daCarvalheira, José Barreto CampelloUniversidade Estadual de Campinas. Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASVasconcelos, Pedro Eduardo Nascimento Silva, 1989-20222022-08-17T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (94 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/13943VASCONCELOS, Pedro Eduardo Nascimento Silva. Avaliação de microRNAs plasmáticos como possíveis biomarcadores de reações adversas em pacientes com câncer de pulmão tratados com carboplatina e paclitaxel. 2022. 1 recurso online (94 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/13943. Acesso em: 15 mai. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1370667porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2023-11-25T19:03:52Zoai::1370667Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2023-11-25T19:03:52Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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