Resposta do microambiente do adenocarcinoma de próstata em camundongos tramp ao tratamento com extrato da casca da jabuticaba ou berberina, associado ao efeito tumorigênico da dieta hiperlipídica

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Lima, Ellen Nogueira, 1992-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2842
Resumo: Orientadores: Valéria Helena Alves Cagnon Quitete, Mário Roberto Maróstica Junior
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O presente estudo teve como objetivos a avaliação de parâmetros estruturais, antioxidativos, angiogênicos e epigenéticos do microambiente prostático de camundongos transgênicos para adenocarcinoma de próstata (TRAMP) frente ao tratamento com o extrato da casca da jabuticaba ou berberina, submetidos ou não à DH. Além disso, objetivou-se analisar os efeitos pró-tumorigênicos causados pela ingestão da DH sobre os parâmetros citados acima, nos grupos que não receberam tratamento. Camundongos TRAMP foram tratados ou não com extrato da casca da jabuticaba (ECJ) no período de 8 a 16 semanas de idade ou com a berberina no período de 12 a 16 semanas de idade, sendo ou não submetidos à DH a partir da oitava semana de idade até atingir a idade experimental de 16 semanas. O lobo dorsolateral foi coletado para as análises de morfologia, imunohistoquímica, western blotting, real-time PCR e hibridização in situ. O fígado foi coletado para realização das três primeiras análises citadas. O sangue foi coletado para a análise dos perfis glicêmicos, lipídicos e atividade enzimática antioxidante do plasma. Os resultados monstraram que a DH aumentou a incidência de adenocarcinoma bem-diferenciado, marcadores da angiogênese, estresse oxidativo e o gene DACT1. O ECJ atrasou a progressão do PCa e diminuiu esses parâmetros, particularmente, nos animais que consumiram a DH. Ainda, o consumo da DH aumentou o acúmulo de lipídio, de pIRS1 e TNF-? no fígado. O extrato dimiuiu esses fatores no grupo JH (DH tratado com ECJ). O tratamento com berberina aumentou as áreas de epitélio prostático saudável e diminuiu as neoplasias intraepiteliais prostáticas de alto grau associada a redução de VEGF e TGF?. Além disso, a berberina aumentou as atividades da GPx e SOD total plasmáticos no grupo dieta normolipídica. Por fim, o ECJ apresentou efeitos protetores sobre o metabolismo lipídico hepático e atuou no atraso de alterações estruturais derivadas do sobrepeso através das vias da angiogênese e estresse oxidativo. Ainda, pela primeira vez demonstramos o padrão da expressão gênica da DACT1 no PCa. O ECJ aumentou este gene abrindo caminho para explorações desta via na progressão do PCa. Em conclusão o ECJ foi mais eficaz no atraso da progressão do PCa associado a distúrbios metabólicos provenientes da DH. A berberina atuou no atraso da progressão do PCa, sobretudo no grupo submetido a dieta normolipídica, pela via angiogênica associada ao TGF?. Ainda, a berberina atuou na melhora sistêmica do estresse oxidativo pela via das glutationas, e este achado se faz importante para a compreenção de sua atuação metabólica. Portanto, concluímos que a berberina mostrou potêncial para o tratamento do PCa em sua fase inicial de desenvolvimentoAbstract: Prostate cancer (PCa) is the most commonly diagnosed type of cancer among men. Studies have indicated the jabuticaba and berberine antiproliferative effects in several cancer cell lines, including PCa. Herein, we evaluated the antioxidant, angiogenic and epigenetic parameters of the prostatic microenvironment in the transgenic adenocarcinoma of the mouse prostate (TRAMP) submitted to the jaboticaba peel extract (JPE) or berberine treatments. In addition, we analyzed the pro-tumorigenic effects caused by the HD in the groups, which did not received any treatment. TRAMP mice were treated or not with JPE from 8 to 16 weeks of age or berberine from 12 to 16 weeks of age, with HD or normolipid diet from the 8 weeks of age to the experimental age of 16 weeks of age. The dorsolateral lobe was collected for the morphology, immunohistochemistry, western blotting, real-time PCR and in situ hybridization analysis. The liver was collected to perform the first three analyzes mentioned. Blood was collected for glycemic, lipid and antioxidative plasmatic profiles. The results showed that HD increased well-differentiated adenocarcinoma, angiogenesis and oxidative stress markers, besides DACT1 gene. ECJ delayed the PCa progression and decreased these parameters, especially, in the animals that consumed HD. Furthermore, HD consumption increased the lipid, pIRS1 and TNF-? 1 accumulation in the liver. The ECJ reduced these factors in the JH group (DH treated with JPE). Berberine treatment increased the healthy prostate epithelium areas and decreased the high-grade prostatic intraepithelial neoplasia in addition to VEGF and TGF? reduction. Also, berberine increased GPx and total SOD total plasmatic activities in normolipidic diet group. Finally, JPE showed protective effects on hepatic lipid metabolism and delayed changes derived from overweight by means of angiogenesis and oxidative stress pathways. Also, for the first time, we demonstrated the pattern of PCa DACT1 gene expression. JPE increased this same gene, indicating a new opportunity of investigation of this pathway in the PCa progression. In conclusion, JPE was more effective in delaying the PCa progression when associated with metabolic disorders due to HD intake. Berberine, in turn, delayed the progression of PCa, especially in the normolipidic diet group, by means of the angiogenic and TGF? pathways. Moreover, the berberine showed an oxidative stress systemic improvement by means of glutathione pathway, and this finding is important to the metabolic performance understanding. Therefore, we conclude that a berberine showed an interesting potential for the PCa treatment in its early stages of developmentDoutoradoBiologia TecidualDoutora em Biologia Celular e EstruturalCAPES88882.329642/2019-01FAPESP2018/04579/7[s.n.]Cagnon, Valéria Helena Alves, 1967-Maróstica Junior, Mário Roberto, 1980-Góes, Rejane MairaMartinez, Francisco EduardoAlmeida, Renata dos SantosVendramini-Costa, Débora BarbosaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASLima, Ellen Nogueira, 1992-20202020-11-20T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (153 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/2842LIMA, Ellen Nogueira. Resposta do microambiente do adenocarcinoma de próstata em camundongos tramp ao tratamento com extrato da casca da jabuticaba ou berberina, associado ao efeito tumorigênico da dieta hiperlipídica. 2020. 1 recurso online (153 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/2842. 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