Estudos visando a sintese de derivados do acido 4-amino-3- (4clorofenil) butirico (BACLOFEN)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Melgar, Gliseida Zelayaran
Data de Publicação: 2000
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1604884
Resumo: Orientador: Fernando Antonio Santos Coelho
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spelling Estudos visando a sintese de derivados do acido 4-amino-3- (4clorofenil) butirico (BACLOFEN)Studies towards the synthesis of derived of the 4-amine-3- (4chlorophenyl) butryric acid (BACLOFEN)Cicloadição [2+2]Baylis-HillmanCycloaddition [2+2]Baylis-HillmanOrientador: Fernando Antonio Santos CoelhoDissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuimicaResumo: O ácido g-aminobutírico (GABA) é o mais importante neurotransmissor inibitório presente no Sistema Nervoso Central. Ele sozinho é responsável por 34% de todas as sinapses que ocorrem no cérebro. A ação do GABA no SNC é realizada através da interação com dois tipos diferentes de receptores, classificados por Hill e Bowery como GABAA e GABAB. Esses receptores apresentam diferentes propriedades de ligação e, conduzem quando ativados, a efeitos biológicos diferentes. O ácido 4-amino-3(R)-4-clorofenilbutírico (baclofen) é um agonista seletivo para o receptor GABAB, que apresenta um certo grau de lipofilicidade, podendo com isso atravessar a barreira hematoencefálica. A necessidade de se desenvolver substâncias que podem atuar como antagonistas seletivos levou ao desenvolvimento do faclofen, do saclofen e do hidroxisaclofen. Nesse trabalho avaliamos a utilização de duas estratégias sintéticas numa nova abordagem para a preparação de derivados conhecidos e não conhecidos do Baclofen. Exploramos inicialmente uma estratégia já conhecida em nosso laboratório, que se baseava no emprego de uma a,a'-diclorociclobutanona, obtida através de uma reação de ciclo adição [2+2]. Essa última foi transformada na lactona 7. Várias tentativas de abertura dessa lactona foram realizadas, conduzindo a g-dicloroéster 1, o álcool éster sililado 9, o diol 11 e o g-iodoéster 15. De todas as tentativas, aquela que forneceu o intermediario 15 foi a de melhor rendimento. Esse último pode ser transformado no amino álcool 18, importante intermediário para a síntese de homólogos do Baclofen. Além disso, avaliamos também o aduto de Baylis-Hillman 19, como matéria prima para a preparação de derivados do Baclofen. Esse foi reduzido quimiosseletivamente para fornecer o diol 28. Proteção desse diol forneceu o cetal 36, que teve a dupla ligação submetida a uma reação de clivagem oxidativa com OsO4/NaIO4 para fornecer a acetona 37 com 78% de rendimento. A adição de um reagente organolítio derivado do 4-bromoclorobenzeno sobre a carbonila de 37 forneceu o intermediário para a síntese dos derivados hidroxilados do Baclofen. Essa segunda abordagem nos permitiu estabelecer uma nova aproximação à síntese total de derivados do Baclofen, uma importante classe de compostos terapêuticosAbstract: The g-aminobutiric acid (GABA) is the most important inhibitory neurotransmitter present in the mammalian central nervous system (CNS). This acid is responsable for 30% of all the synapses occuring in the human brain. The action of GABA in the SNC is carried out through the interaction with two different types of receptors, classified by Hill and Bowery as GABAA and GABAB. These receptors present different binding properties, which led to different biological effect when activated. There are in the literature several examples of substances acting on GABAA receptor, however there are only few examples acting on GABAB. The 3-(R)-4-amino-3-(4chlorophenyl)butanoic acid or Baclofen is the only therapeutically available GABAB agonist known. This compound is used on the treatment of spasticity, a serious disease characterized by an increase muscle tone usually perceived as muscle tightness or achiness in the limbs and associated normally with multiple sclerosis (MS). Besides Baclofen there are others known substances acting on GABAB receptors as antagonist. In this class we can notice phaclophen, saclophen and hydroxysaclophen. In this work we describe our results concerning the exploitation of two strategies aiming to the preparation of intermediates to the synthesis of Baclofen derivatives. Initially we have explored a strategy will documented in our laboratory, based on the [2+2] cycloaddition reaction the a,a'-dichlorocyclobutanone, obtained from the cycloaddition was transformed in the lactone 7, by ring expansion. The opening of the lactone was very troublesome and led to the g-dicloroester 1, the silylated alcohol ester 9, the diol 11 and the g-iodoester 15. The g-iodoester 15 easily obtained from 7 by treatment with TMSI was transformed into the amino alcohol 18, an important intermediate for the synthesis of Baclofen homologue series.We have also evaluated the potentiality of the Baylis-Hillman adduct 19, as starting material for the synthesis of Baclofen derivatives. The Baylis-Hillman adduct was chemoselectivily reduced to provide the diol 28, which was transformed to the ketal 36. The exocyclic double bond of 36 was transformed to ketone 37 in 78% yield, by oxidative cleavage with OsO4/NaIO4 The addition of the organolithium reagent derived of 4-bromoclorobenzene on the carbonyl of 37 led to the isomers 40 and 42. These intermediates can be used to the synthesis of hidroxylated derivatives of the Baclofen and the Baclofen itself. This second strategy has permitted to us establish a new approach to the total synthesis of Baclofen derived of this important class of therapeutically useful compoundsMestradoQuímica OrgânicaMestre em Química[s.n.]Coelho, Fernando Antonio Santos, 1956-Ferraz, Helena Maria CarvalhoBaptistella, Lucia Helena BritoUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASMelgar, Gliseida Zelayaran20002000-11-16T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf209f. : il.(Broch.)https://hdl.handle.net/20.500.12733/1604884MELGAR, Gliseida Zelayaran. Estudos visando a sintese de derivados do acido 4-amino-3- (4clorofenil) butirico (BACLOFEN). 2000. 209f. Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Quimica, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1604884. Acesso em: 2 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/400137porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2017-02-18T04:52:01Zoai::400137Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2017-02-18T04:52:01Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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