Desenvolvimento de conjugados metais a biomoléculas : melhorando a seletividade de compostos antitumorais

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Teles, Catherine Morais, 1992-
Data de Publicação: 2020
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641726
Resumo: Orientador: Camilla Abbehausen
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spelling Desenvolvimento de conjugados metais a biomoléculas : melhorando a seletividade de compostos antitumoraisDevelopment of metal conjugates to biomolecules : improving the selectivity of antitumoral compoundsMetalofármacosCompostos antitumoraisSeletividadeMetallodrugsAntitumoral compoundsSelectivityOrientador: Camilla AbbehausenTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de QuímicaResumo: Desde a descoberta da atividade antitumoral da cis-diaminodicloroplatina (cisplatina) novos compostos de Pt(II) e Pd(II) vêm sendo investigados na tentativa de produzir fármacos com menores efeitos adversos que os observados no uso clínico da cisplatina. Uma das causas desses efeitos se deve à não seletividade dos fármacos frente a alvos específicos da doença. Para desenvolver fármacos mais seletivos, a vetorização através de moléculas que se ligam a receptores de membrana celulares superexpressos nas células-alvo é uma estratégia promissora. Neste trabalho, peptídeos que se ligam a receptores de transferrina foram modificados com bis-(2-piridilmetil)glicina (bpg) para a coordenação de Pt(IV), Pt(II) e Pd(II). Diversos métodos sintéticos foram avaliados, e a conjugação em solução foi utilizada para a coordenação de Pt(IV), enquanto a síntese em fase sólida foi realizada para complexos de Pt(II) e Pd(II). Os complexos foram caracterizados por espectrometria de massas e ressonância magnética nuclear 1D e 2D. A atividade antitumoral foi avaliada em um painel de nove células, sendo uma delas um controle negativo. Os resultados demonstraram que o complexo cis-trans-cis-[Pt(IV)(Cl)2(suc)(suc-HAIYPRH)(NH3)2] apresentou seletividade para células de glioma (GI50 ~ 3 µM, SI = 26,7). Os complexos inéditos de fórmula [MCl(bis-(2-piridilmetil)glicina)] e [MCl(bis-(2-piridilmetil)glicil-HAIYPHRH], onde M = Pd(II) e Pt(II) demonstraram melhor atividade antitumoral (GI50 = 1,2 – 28 µM) dos precursores do que aos complexos peptídeo-conjugados. Os complexos [PdX(bis-(2-piridilmetil)glicina)] onde X = Br e I também foram sintetizados, caracterizados e avaliados. A substituição do cloreto por iodeto causou um decréscimo dos valores de GI50 na maioria das linhagens celulares (GI50 ~ 5 µM). As reatividades dos complexos frente à albumina de soro bovino (BSA) e DNA foram avaliadas. Os resultados observados foram diferentes conforme o metal, sendo os complexos de Pd(II) mais reativos frente à BSA do que ao DNA, enquanto os complexos de Pt(II) apresentam ligação covalente com o DNA e realizam interações menos significativa com a BSA. Os resultados aqui discutidos descrevem as propriedades de complexos inéditos e representam um estudo sistemático da estratégia de desenvolvimento de metalopetídeos para uso em atividade medicinal. Apesar dos sistemas utilizados com Pt(II) e Pd(II) não terem sido satisfatórios por problemas como solubilidade, a estratégia ainda se mostrou eficiente para o sistema de Pt(IV), que não teve problemas de solubilidade e obtendo-se um conjugado seletivo.Abstract: Since the discovery of the antitumor activity of cis-diaminodichloroplatin (cisplatin), Pt(II) and Pd(II) complexes have been investigated in an attempt to produce less toxic drugs than cisplatin. One of the causes of toxicity is the non-selectivity of antitumor drugs to specific targets of the disease. To develop more selective drugs, the conjugation of molecules that bind cell membrane proteins in the target cells is a promising strategy. In this work, transferrin receptors binding peptides were modified with bis-(2-pyridilmethyl)glycine (bpg) for the coordination to Pt(IV), Pt(II) and Pd(II). Several synthetic methodologies were evaluated. The Pt(IV) was conjugated to the peptides through solution chemistry synthesis, while Pt(II) and Pd(II) were coordinated to the modified peptides, which were produced by solid-state peptide synthesis. The complexes were characterized by mass spectrometry and 1D and 2D nuclear magnetic resonance. Their antitumor activity was evaluated in a panel of nine cells (one non-tumorigenic). The complex cis-trans-cis-[Pt(IV)(Cl)2(suc)(suc-HAIYPRH)(NH3)2] presented selectivity for the glioma cells (GI50 ~ 3 µM, SI = 26,7). The complexes of the formula [MCl(bis-(2-pyridylmethyl)glycine)] and [MCl(bis-(2-pyridylmethyl)glycyl-HAIYPHRH], where M = Pd(II) and Pt(II), were also evaluated. In comparison to the precursors, the conjugation did not improve selectivity and activity. [PdX(bis-(2-pyridylmethyl)glycine)] complexes where X = Br and I also were synthesized, characterized and, evaluated. The replacement of the chloride by iodide improved the activity of the main scaffold (GI50 ~ 5 µ). The reactivity of the complexes against bovine serum albumin and DNA was evaluated. The complexes showed different reactivities according to the metal, where Pd(II) complexes interact with BSA and do not bind to DNA. In contrast, Pt(II) complexes bind covalently to DNA and do not interact with BSA. The results discussed here describe the properties of novel metal complexes and represent a systematic evaluation of the peptide-conjugation strategy, although the systems used with Pt (II) and Pd (II) were not satisfactory due to problems such as solubility that need to be adapted, the strategy still proved to be efficient for the Pt (IV) system that had no solubility problems and obtained a selective conjugate.DoutoradoQuímica InorgânicaDoutora em CiênciasCNPQ140384/2016-2[s.n.]Abbehausen, Camilla, 1979-Favaro, Denize CristinaBuffon, ReginaBatista, Alzir AzevedoFerreira, Ana Maria da CostaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de QuímicaPrograma de Pós-Graduação em QuímicaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASTeles, Catherine Morais, 1992-20202020-04-01T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online ( 105 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641726TELES, Catherine Morais. Desenvolvimento de conjugados metais a biomoléculas : melhorando a seletividade de compostos antitumorais. 2020. 1 recurso online ( 105 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Química, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1641726. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1165543Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-06-30T14:53:06Zoai::1165543Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-06-30T14:53:06Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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