Efeitos protetores da pregabalina no sistema nervoso periférico e sistema muscular esquelético de camundongos mdx : Protective effects of pregabalin on the peripheral nervous system and skeletal muscle of mdx mice

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Assis, Alex Dias, 1981-
Data de Publicação: 2021
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/6673
Resumo: Orientador: Alexandre Leite Rodrigues de Oliveira
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Assim, drogas neuroprotetoras, como a pregabalina (PGB), podem melhorar a função motora por meio da modulação das sinapses excitatórias, juntamente com efeitos antiapoptóticos e antiinflamatórios. O presente trabalho teve por objetivo estudar os efeitos da PGB na preservação axonal e sua capacidade de sincronização da regeneração axônio/fibra muscular, após lesão de nervos periféricos distróficos e não distróficos, permitindo melhorias nas respostas motoras em camundongos MDX. Para isso, camundongos MDX, modelo para DMD e C57BL/10 (linhagem controle), divididos em três experimentos, na parte I sem lesão nervosa periférica e partes II e III com lesão unilateral de nervos isquiáticos por esmagamento na sexta semana, foram tratados assim que completaram cinco semanas de vida, com PGB (30 mg kg/dia, i.p.) ou veículo, durante 28 dias consecutivos. Período de pico da degeneração muscular com aumento da mionecrose, regeneração de miofibrilas e fraqueza muscular. Os camundongos foram sacrificados, na nona semana, devido ao período crítico de mionecrose, inflamação crônica, regeneração de fibras e déficit funcional. Os nervos isquiáticos ipsi e contralaterais à lesão foram processados para imunoistoquímica e qRT-PCR, avaliando a expressão de proteínas e transcritos gênicos relacionados à atividade neuronal e das células de Schwann. A intumescência lombar de animais sem lesão, também foram processadas para qRT-PCR, servindo de referencial para o estudo da expressão de fatores neurotróficos e citocinas pró e anti-inflamatórias. Músculos tibiais craniais foram dissecados para avaliação das junções neuromusculares pelo uso de ?-bungarotoxina. Na morfometria, nervos isquiáticos foram analisados em secções transversais semifinas. A recuperação da função motora foi monitorada durante todo o tratamento, por meio do teste de marcha espontânea (sistema Catwalk) e do teste de locomoção forçada (Rotarod). Os resultados mostram que o tratamento com PGB, reduziu, da quinta à nona semana, na linhagem MDX, os efeitos retrógrados da degeneração/regeneração muscular sobre o sistema nervoso. Tal fato foi confirmado após lesão nervosa periférica, mostrando melhor adaptação e resposta dos neurônios e glia para regeneração axonal rápida, com direcionamento eficiente do sítio alvo em fibras musculares normais e/ou regeneradas. Não observamos efeitos negativos do tratamento, que modulou positivamente a expressão de proteínas pró-regenerativas nos neurônios e células de Schwann. A avaliação morfométrica se mostrou alinhada com a melhor morfologia axonal e preservação de placas motoras, resultando na otimização da função e coordenação motora de animais distróficos. Acreditamos que o tratamento com PGB melhorou o equilíbrio entre as entradas excitatórias e inibitórias para os motoneurônios espinais, aumentando o controle motor. Além disso, aumentou a homeostase do nervo periférico, preservando as células de Schwann. De maneira geral, os presentes resultados indicam que a pregabalina é eficaz na proteção do SNP durante o desenvolvimento da DMD, melhorando a coordenação motora, o que pode, por sua vez, ser traduzido para a clínicaAbstract: Duchenne muscular dystrophy (DMD) is an X-linked genetic disorder induced by mutations in the dystrophin gene. Abnormal dystrophin leads to degeneration of muscle fibers, resulting in retrograde changes that affect the nervous system. Thus, neuroprotective drugs such as pregabalin (PGB) can improve motor function by modulating excitatory synapses, together with anti-apoptotic and anti-inflammatory effects. The present work aimed to study the effects of PGB on axonal preservation and its capacity to synchronize axon/muscle fiber regeneration after damage to dystrophic and non-dystrophic peripheral nerves, allowing improvements in motor responses in MDX mice. For this purpose, MDX mice, model for DMD and C57BL/10 (control strain), divided into three experiments, in part I without peripheral nerve damage and parts II and III with unilateral crush injury in the sciatic nerves in the sixth week, were treated like this who completed five weeks of life, with PGB (30 mg kg/day, ip) or vehicle, for 28 consecutive days. Peak period of muscle degeneration with increased myonecrosis, myofibril regeneration and muscle weakness. The mice were sacrificed, in the ninth week, due to the critical period of myonecrosis, chronic inflammation, fiber regeneration and functional deficit. The sciatic nerves ipsi and contralateral to the lesion were processed for immunohistochemistry and qRT-PCR, evaluating the expression of proteins and gene transcripts related to neuronal and Schwann cell activity. Lumbar tumescence of uninjured animals was also processed for qRT-PCR, serving as a reference for studying the expression of neurotrophic factors and pro and anti-inflammatory cytokines. The anterior tibialis muscles were dissected out for evaluation of neuromuscular junctions using ?-bungarotoxin. For the morphometry, sciatic nerves were analyzed in semi-thin cross sections.The recovery of motor function was monitored throughout the treatment, through the spontaneous gait test (Catwalk system) and the forced locomotion test (Rotarod). The results show that treatment with PGB reduced, from the fifth to the ninth week, in the MDX strain, the retrograde effects of muscle degeneration/regeneration on the nervous system. This fact was confirmed after peripheral nerve injury, showing better adaptation and response of neurons and glia for axonal regeneration, with efficient reinnervation of muscle fibers. We did not observe negative effects of PGB treatment, which positively modulated the expression of pro-regenerative proteins in neurons and Schwann cells. The morphometric evaluation is in line with the best axonal morphology and preservation of motor endplates, resulting in the optimization of motor function in dystrophic animals. We believe that treatment with PGB improved the balance between excitatory and inhibitory inputs to spinal motoneurons, increasing motor control. In addition, PGB increased peripheral nerve homeostasis, preserving Schwann cells. Overall, the present results indicate that pregabalin is effective in protecting the SNP during the development of DMD, improving motor coordination, which can, in turn, be translated to the clinicDoutoradoAnatomiaDoutor em Biologia Celular e EstruturalCAPES88882.329644/2019-01[s.n.]Oliveira, Alexandre Leite Rodrigues de, 1971-Fazan, Valéria Paula SassoliAmorim, Rogério MartinsRusso, Thiago Luiz deCastilho, Roger FrigérioUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Biologia Celular e EstruturalUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASAssis, Alex Dias, 1981-20212021-08-31T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (116 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/6673ASSIS, Alex Dias. 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