Associação de polimorfismos da metaloproteinase-9 de matriz extracelular com a susceptibilidade A e resposta farmacológica de pacientes com pré-eclâmpsia/hipertensão arterial gestacional

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Palei, Ana Carolina Taveiros
Data de Publicação: 2010
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1614046
Resumo: Orientador: José Eduardo Tanus dos Santos
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spelling Associação de polimorfismos da metaloproteinase-9 de matriz extracelular com a susceptibilidade A e resposta farmacológica de pacientes com pré-eclâmpsia/hipertensão arterial gestacionalAssociation of matrix metalloproteinase (MMP)-9 polymorphisms with the susceptibility and drug responsiveness in patients with preeclampsia or gestacional hypertensionMetaloproteinases da matrizPré-eclâmpsiaHipertensão na gravidezPolimorfismo (Genética)FarmacogenéticaMatrix metalloproteinasePreeclampsiaHypertension in pregnancyPolymorphismPharmacogeneticsOrientador: José Eduardo Tanus dos SantosTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências MédicasResumo: A pré-eclâmpsia é uma síndrome caracterizada por hipertensão associada à proteinúria. As metaloproteinases de matriz extracelular (MMPs) são enzimas zinco-dependentes que degradam vários componentes da matriz extracelular, cuja atividade é modulada pelos inibidores teciduais de metaloproteinases (TIMPs). Uma vez que as MMP-2 e MMP-9 são fundamentais para os processos de formação e remodelamento dos tecidos feto-placentários e participam da regulação do tônus vascular, os níveis dessas enzimas podem estar alterados em desordens hipertensivas da gestação. É possível ainda que polimorfismos localizados no gene da MMP-9 possam influenciar na susceptibilidade a essas doenças. Logo, os objetivos desse trabalho foram: 1) comparar as concentrações plasmáticas de MMP-2, MMP-9, TIMP-1 e TIMP-2 entre grávidas saudáveis (GS), grávidas com hipertensão arterial gestacional (HAG) e com pré-eclâmpsia (PE); 2) comparar as frequências genotípicas e haplotípicas dos polimorfismos C-1562 T e (CA)n da MMP-9 entre GS, HAG e PE. E ta mbém correlacionar as concentrações de MMP-9 aos genótipos e haplótipos da MMP-9; 3) comparar as frequências genotípicas e haplotípicas desses polimorfismos entre HAG ou PE que respondem ou não à farmacoterapia com anti-hipertensivos. Inicialmente, determinaram-se os níveis de pro-MMP-9 e pro-MMP-2 no plas ma, por zimografia, e as concentrações plasmáticas de TIMP-1 e TIMP-2 nos grupos GS, HAG e PE, por ELISA. Nossos resultados revelaram um aumento da atividade líquida de MMP-9 (relação pro-MMP-9/TIMP-1) em HAG, mas em PE, comparados com GS. Em seguida, extraiu-se o DNA das voluntárias GS, HAG e PE, e determinaram-se as frequências genotípicas dos polimorfismos C-1562 T e (CA)n, por PCR seguida de eletroforese, e as frequências haplotípicas, pelo programa PHASE. Observou-se que o genótipo CT para o polimorfismo C-1562 T e o haplótipo H4 (T H) estão mais frequentes em HAG, mas não em PE, comparados com GS. Quando avaliamos as concentrações plasmáticas de MMP-9 segundo as distribuições genotípicas e haplotípicas, não se observam diferenças estatisticamente significantes nos grupos GS e PE, apesar de que o genótipo LH do polimorfismo (CA)n foi associado positivamente com a concentração de MMP-9 em HAG. Por último, determinaram-se as frequências genotípicas e haplotípicas nas pacientes HAG e PE classificadas conforme a responsividade à metildopa ou à terapia anti-hipertensiva total. Verificamos que os genótipos CT+TT estão mais freqüentes nas pacientes HAG que não respondem aos anti-hipertensivos, comparadas com as HAG responsivas, em ambas as abordagens. O haplótipo H2 (C H) está mais frequente nas HAG responsivas à terapia total, enquanto o haplótipo H4 nas HAG não-responsivas à terapia total. Além disso, verificou-se que haplótipo H2 está mais frequente nas pacientes PE que não respondem aos anti-hipertensivos em ambas as abordagens, comparadas com as PE responsivas. Portanto, nossos resultados sugerem que a MMP-9 apresenta um papel relevante na fisiopatologia da HAG e que o polimorfismo C-1562 T e o haplótipo H4 estão associados com a susceptibilidade e com a não-responsividade à terapia anti-hipertensiva dessa doença. E ainda que o haplótipo H2 está associado com a não-responsividade aos anti-hipertensivos em PEAbstract: Preeclampsia is a syndrome characteriz ed by hypertension plus proteinuria. Matrix metalloproteinases (MMPs) are zinc-dependent enzymes that break down several extracellular matrix components, whose activity is modulated mainly by tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). Since MMP-2 and MMP-9 ar e essential for the processes of placental and uterine artery remodeling, and they can participate in vascular tone control, levels of these enzymes may be altered in hypertensiv e disorders of pregnancy. It is also possible that polymorphisms in the MMP-9 gene may influence susceptibility to t hese diseases. Thus, the objectives of this study were: 1) to compare plasma MMP-2, MMP-9, TIMP-1 and TIMP-2 concentrations among healthy pregnant (HP), pregnant women with gestational hypertension (GH) and preeclampsia (PE); 2) to compare the genotype and haplotype frequencies of MMP-9 polymorphisms (C T and (CA)n) among HP, GH and PE. And to correlate the MMP-9 concentrations with MMP-9 genotypes and haplotypes too; 3) to compare genotype and haplotype frequencies of these polymorphisms between GH or PE who respond or non-respond to pharmacotherapy with antihypertensives. To achieve our first goal, we determined the plasma pro-MMP-9 and pro-MMP-2 leve ls by zymography, and plasma TIMP-1 and TIMP-2 concentrations by ELISA in GS, HAG and PE. Ou r results showed a net increase in the MMP-9 activity (ratio pro-MMP-9/TIMP-1) in GH, but not in PE, compared with HP. Moreover, to achieve ou r second goal, we firstly extracted DNA from HP, GH and PE volunteers, and then we determined the genotype frequencies of C T and (CA)n polymorphisms by PCR followed by electrophoresis, and the haplotype fr equencies by the program PHASE. It was observed that CT genotype for the C T polymorphism and H4 haplotype (T H) are more frequent in GH, but not in PE, compared with the HP. When we evaluated plasma MMP-9 concentrations according to genotype and haplotype distributions, no statistically significant differences were observed in HP and GH groups; although the LH genotype for (CA) n polymorphism was associated significantly and positively with GH. To approach our third goal, we determined the genotype and haplotype frequenc ies in GH and PE patients classified as responsiveness to methyldopa or to glo bal antihypertensive treatment. We found -1562 -1562 -1562 that CT+TT genotypes are more frequent in GH patients who do not respond to antihypertensives in both approaches, compared with GH who respond. We also found that H2 haplotype (C H) is more common in GH women Who respond to global therapy, and that H4 hap lotype is more common in GH women who do not respond to global therapy. In addi tion, it was found he haplotype H2 are more frequent in PE patients who do not respond to antihypertensives in both approaches, compared with PE who respond. Therefore, our results suggest that MMP-9 has a role in the pat hophysiology of GH and the C T polymorphism and H4 haplotype are associ ated with susceptibility and non-responsiveness to antihypertensive treatment of this disease. While the H2 haplotype is associated with non-responsiveness to antihypertensives in PEDoutoradoDoutor em Farmacologia[s.n.]Tanus-Santos, Jose EduardoParpinelli, Mary AngelaMoreno Junior, HeitorXavier-Neto, JoséQuintana, Silvana MariaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASPalei, Ana Carolina Taveiros2010info:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf137 p. : il.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1614046PALEI, Ana Carolina Taveiros. Associação de polimorfismos da metaloproteinase-9 de matriz extracelular com a susceptibilidade A e resposta farmacológica de pacientes com pré-eclâmpsia/hipertensão arterial gestacional. 2010. 137 p. Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas, Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1614046. 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