Geração de células dendríticas tolerogênicas após tratamento com cloroquina : participação da via não canônica do fator de transcrição nuclear-kappaB (NF-kappaB) = Generation of tolerogenic dendritic cells after treatment with chloroquine: participation of noncanonical nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) signaling pathway

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Thomaz, Livia de Lima, 1990-
Data de Publicação: 2018
Tipo de documento: Dissertação
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1633063
Resumo: Orientadores: Liana Maria Cardoso Verinaud, Rodolfo Thomé
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Dados anteriores do nosso grupo de pesquisa demonstraram que o tratamento com Cloroquina (CQ), fármaco utilizado no controle da malária, é capaz de induzir tolDCs. Estudos acerca do papel da via do fator nuclear kappa B (NF-kB) na função e atividade de DCs evidenciam que tal via é importante para o processo de maturação das DCs. Além disso, é descrito que o reconhecimento de antígenos (Ags) pelas DCs resulta na ativação de membros da família do NF-kB. O NF-kB pode ser ativado por duas vias diferentes, a canônica e a não canônica. A primeira está envolvida principalmente com a ativação de genes relacionados com a inflamação, enquanto a segunda regula genes necessários para a ativação de DCs e linfócitos T e B. Neste sentido, este projeto tem por finalidade avaliar a influência da via não canônica do NF-kB na indução de tolDCs pela CQ. Inicialmente, foi feita uma validação dos efeitos da CQ sobre as DCs. A análise de caracterização fenotípica e funcional de DCs esplênicas mostrou que o tratamento de camundongos com a CQ resultou na indução de tolDCs. Tais células apresentaram perfil imaturo e elevada expressão gênica de citocinas anti-inflamatórias. Outro aspecto observado foi a capacidade dessas tolDCs modularem a resposta dos linfócitos T CD4+, que apresentaram reduzida proliferação e produção de citocinas características de células T reguladoras. A participação da via não canônica no efeito da CQ foi investigada em DCs diferenciadas e tratadas in vitro. Observamos que a CQ promove uma redução na ativação dessa via, já que houve uma menor expressão do componente p52 no núcleo das DCs mesmo na presença de um ativador da via, o lipopolissacarídeo (LPS). O envolvimento da via não canônica foi confirmado através de análises fenotípicas e funcionais das DCs. As características das células tratadas in vitro com CQ e CQ + LPS foram as mesmas anteriormente observadas nas DCs de camundongos tratados com CQ. Além disso, a transferência adotiva dessas DCs para camundongos nos quais se induziu EAE mostrou que o potencial terapêutico das DCs tratadas tanto com CQ quanto com CQ + LPS foi semelhante. Coletivamente, nossos dados indicam que a ação da CQ na promoção de tolDCs ocorre, em parte, devido a uma diminuição da ativação da via não canônica do NF-kBAbstract: Dendritic cells (DCs) are important for the regulation of the immune system functioning. In the mature stage, the DCs induce immune responses and, in the immature stage, DCs induce tolerance being also called tolerogenic DCs (tolDCs). Previous data from our research group showed that the treatment with Chloroquine (CQ), which is a drug used to control malaria, could induce tolDCs. Studies on the role of nuclear ?B factor (NF-kB) pathway in the functioning and in the activity of DCs deserve attention due to recent literature findings which evidence the importance of such a pathway in the DC maturation process. Moreover, the antigen recognition by DCs results in the activation of NF-kB family members. The NF-kB can be activated by two different pathways, the canonical and the noncanonical. The first is associated with the activation of inflammation-related genes, whereas the second regulates genes necessary to the activation of DCs and lymphocytes T and B. In this sense, this project aims to evaluate the influence of noncanonical NF-?B pathway in the induction of tolDCs by CQ. Initially, a validation of the CQ effects on DCs was performed. The analysis of phenotypic and functional characterization of splenic DCs showed that the treatment of mice with CQ induced tolDCs. Such cells presented an immature profile and an increased gene expression of anti-inflammatory cytokines. Another observed aspect was the tolDCs modulation capacity on the T CD4+ lymphocyte responses, which presented a reduced proliferation and a regulatory cell profile. The noncanonical pathway participation in the CQ effect on DCs was investigated in DCs differentiated and treated in vitro. It was found that CQ promotes a reduction in this pathway activation, since there was a lower expression of the component p52 in the DC nucleus even in the presence of a pathway activator, the lipopolysaccharide (LPS). The involvement of non-canonical NF-?B pathway was confirmed by the phenotypic and functional analysis of these DCs. The characteristics of DCs treated with CQ and CQ + LPS were the same previously observed in DCs obtained from CQ-treated mice. Furthermore, the adoptive transfer of such DCs to mice in which the EAE induction was done showed that the therapeutic potential of DCs treated with CQ and CQ + LPS was similar. Collectively, our data show that the induction of tolDCs by CQ result at least in part from the reduction of noncanonical NF-kB pathway activationMestradoImunologiaMestra em Genética e Biologia MolecularCAPESFAPESP[s.n.]Verinaud, Liana Maria Cardoso, 1959-Thomé, Rodolfo, 1987-Burger, EvaRocha, ThalitaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Instituto de BiologiaPrograma de Pós-Graduação em Genética e Biologia MolecularUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASThomaz, Livia de Lima, 1990-20182018-03-06T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/masterThesisapplication/pdf1 recurso online (101 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/1633063THOMAZ, Livia de Lima. Geração de células dendríticas tolerogênicas após tratamento com cloroquina: participação da via não canônica do fator de transcrição nuclear-kappaB (NF-kappaB) = Generation of tolerogenic dendritic cells after treatment with chloroquine: participation of noncanonical nuclear factor-kappaB (NF-kappaB) signaling pathway . 2018. 1 recurso online (101 p.) Dissertação (mestrado) - Universidade Estadual de Campinas, Instituto de Biologia, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/1633063. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/993821Requisitos do sistema: Software para leitura de arquivo em PDFporreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2021-05-13T14:36:40Zoai::993821Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2021-05-13T14:36:40Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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