Identificação e caracterização do receptor do ácido 12-hidroxieicosapentaenoico (12-HEPE)

Detalhes bibliográficos
Autor(a) principal: Gonçalves, Tiago Tomazini, 1996-
Data de Publicação: 2024
Tipo de documento: Tese
Idioma: por
Título da fonte: Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)
Texto Completo: https://hdl.handle.net/20.500.12733/20039
Resumo: Orientador: Luiz Osório Silveira Leiria
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spelling Identificação e caracterização do receptor do ácido 12-hidroxieicosapentaenoico (12-HEPE)Identification and characterization of the 12-hydroxyeicosapentaenoic acid (12-HEPE) receptorÁcido 12-hidroxieicosapentaenoicoReceptores acoplados a proteínas GTecido adiposo marromReceptores de tromboxano A2 e prostaglandina H212-Hydroxyeicosapentaenoic acidReceptors, G-protein-coupledAdipose tissue, BrownReceptors, Thromboxane A2, Prostaglandin H2Orientador: Luiz Osório Silveira LeiriaTese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências MédicasResumo: A obesidade é uma doença epidêmica que está associada ao desenvolvimento de diabetes mellitus tipo 2 (DM2) e doenças cardiovasculares. Enquanto o tecido adiposo branco (TAB) é o principal órgão de armazenamento de energia, o recrutamento de adipócitos marrons no tecido adiposo marrom (TAM), dissipa energia através da termogênese sem tremores, aumentando o gasto energético e depurando substratos metabólicos. De fato, a ativação do processo de termogênese no TAM, através da exposição ao frio ou pelo uso de agonistas beta 3-adrenérgicos, é capaz de melhorar a sensibilidade a insulina e o metabolismo lipídico. Não obstante, a presença de TAM em humanos adultos está ligada à diminuição do risco de doenças cardiometabólicas e redução na prevalência de DM2, indicando seu papel positivo na regulação da homeostase energética. Além do papel bem documentado do TAM no aumento do gasto energético e da homeostase metabólica, novas evidências também indicam que o TAM pode produzir mediadores lipidicos que têm funções autócrinas e endócrinas no contexto da obesidade; como classe, esses lipídios são denominados de lipocinas. Dentre essa classe de lipídios, foi indentificado que a exposição ao frio ativa a enzima 12-lipoxigenase (12-LOX) no TAM de camundongos e seres humanos, resultando no metabólito derivado do ômega-3, o ácido 12-hidroxieicosapentaenóico (12-HEPE). Camundongos obesos tratados com 12-HEPE apresentam uma melhora do metabolismo da glicose. Ademais, o 12-HEPE se mostra capaz de promover a captação de glicose nos adipócitos marrons e no músculo esquelético através da ativação de uma via de sinalização intracelular semelhante a resposta desencadeada por um receptor acoplado à proteína Gs (GPCR). Apesar dos efeitos metabólicos ocasionados pelo 12-HEPE serem bem destacados, o receptor associado à sua resposta ainda não foi identificado e caracterizado. Diante dessas observações, o objetivo desse estudo foi identificar e caracterizar o GPCR associado aos efeitos metabólicos do 12-HEPE no TAM. Para isso, foi realizado um ensaio de screening racional de GPCRs, e após a identificação do receptor, a caracterização da sinalização intracelular desencadeada por sua ativação, bem como a sua função fisiológica foi determinada. Através do screening realizado por meio da redistribuição dinâmica de massa (DMR), descobrimos que o receptor de tromboxano (TP) exibiu a interação mais forte com 12-HEPE. Consistentemente, demonstramos através de experimentos de dose-resposta, realizados em diferentes condições, que o 12-HEPE é um agonista parcial do TP. Ao verificar o efeito biológico da ativação do receptor de TP em animais obesos, observamos uma melhora da homeostase glicêmica, similar ao observado previamente na literatura com o tratamento através do 12-HEPE. Em geral, nossos resultados sugerem que o 12-HEPE é um agonista parcial do receptor TP e a sinalização mediada por sua interação é necessária para os efeitos metabólicos positivos desse lipídio nos adipócitos marrons. Esses resultados podem auxiliar no desenvolvimento de novos alvos farmacológicos para o tratamento da obesidadeAbstract: Obesity is an epidemic disease associated with the development of type 2 diabetes mellitus (T2DM) and cardiovascular diseases. While white adipose tissue (WAT) is the primary energy storage organ, the recruitment of brown adipocytes into brown adipose tissue (BAT) dissipates energy through non-shivering thermogenesis, increasing energy expenditure and clearing metabolic substrates. Indeed, the activation of the thermogenesis process in BAT, through exposure to cold or the use of beta-3 adrenergic agonists is capable of improving insulin sensitivity and lipid metabolism. Nevertheless, the presence of BAT in adult humans is linked to a decreased risk of cardiometabolic diseases and a reduction in the prevalence of DM2, indicating its positive role in regulating energy homeostasis. In addition to the well-documented role of BAT in increasing energy expenditure and metabolic homeostasis, new evidence also indicates that BAT can produce lipid mediators that have autocrine and endocrine functions in the context of obesity. As a class, these lipids are called lipokines. Among this class of lipids, it was identified that exposure to cold activates the enzyme 12-lipoxygenase (12-LOX) in the BAT of mice and humans, resulting in the metabolite derived from omega-3, 12-hydroxyeicosapentaenoic acid (12-HEPE). Obese mice treated with 12-HEPE show improved glucose metabolism. Furthermore, 12-HEPE is capable of promoting glucose uptake in brown adipocytes and skeletal muscle through the activation of an intracellular signaling pathway similar to the response triggered by a Gs protein-coupled receptor (GPCR). Although the metabolic effects caused by 12-HEPE are well-highlighted, the receptor associated with its response has not yet been identified and characterized. Given these observations, the objective of this study was to identify and characterize the GPCR associated with the metabolic effects of 12-HEPE in BAT. To this end, a rational screening assay for GPCRs was carried out, and after identifying the receptor, the characterization of the intracellular signaling triggered by its activation, as well as its physiological function, was determined. Through screening performed using dynamic mass redistribution (DMR), we found that the thromboxane receptor (TP) exhibited the strongest interaction with 12-HEPE. Consistently, we demonstrated through dose-response experiments, performed under different conditions, that 12-HEPE is a partial TP agonist. When verifying the biological effect of TP receptor activation in obese animals, we observed an improvement in glycemic homeostasis, similar to that previously observed in the literature with treatment using 12-HEPE. Overall, our results suggest that 12-HEPE is a partial agonist of the TP receptor, and signaling mediated by its interaction is necessary for the positive metabolic effects of this lipid in brown adipocytes. These results may assist in the development of new pharmacological targets for the treatment of obesityAbertoDoutoradoFarmacologiaDoutor em FarmacologiaFAPESP2019/02766-7[s.n.]Leiria, Luiz Osório, 1983-Camporez, João Paulo GabrielDaleprane, Julio BeltrameDavel, Ana PaulaBarbosa, Helena Cristina de LimaUniversidade Estadual de Campinas (UNICAMP). Faculdade de Ciências MédicasPrograma de Pós-Graduação em FarmacologiaUNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINASGonçalves, Tiago Tomazini, 1996-20242024-03-04T00:00:00Zinfo:eu-repo/semantics/publishedVersioninfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisapplication/pdf1 recurso online (83 p.) : il., digital, arquivo PDF.https://hdl.handle.net/20.500.12733/20039GONÇALVES, Tiago Tomazini. Identificação e caracterização do receptor do ácido 12-hidroxieicosapentaenoico (12-HEPE). 2024. 1 recurso online (83 p.) Tese (doutorado) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), Faculdade de Ciências Médicas, Campinas, SP. Disponível em: https://hdl.handle.net/20.500.12733/20039. Acesso em: 3 set. 2024.https://repositorio.unicamp.br/acervo/detalhe/1396013Cover: https://repositorio.unicamp.br/capa/capa?codigo=1396013porreponame:Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instname:Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)instacron:UNICAMPinfo:eu-repo/semantics/openAccess2024-08-14T17:35:57Zoai::1396013Biblioteca Digital de Teses e DissertaçõesPUBhttp://repositorio.unicamp.br/oai/tese/oai.aspsbubd@unicamp.bropendoar:2024-08-14T17:35:57Biblioteca Digital de Teses e Dissertações da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP) - Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP)false
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